Forscher am Universität Sheffield haben herausgefunden, wie man die Produktion toxischer Wiederholungsproteine verhindern kann, die bei neurodegenerativen Erkrankungen wie FTD und ALS zum Absterben von Nervenzellen führen.

Die Studie konzentrierte sich speziell auf FTD, die durch eine Mutation in verursacht wird C9orf72 Gen, die häufigste genetische Ursache von FTD. Bei den meisten Menschen ist die C9 Das Segment wiederholt sich bis zu etwa 24 Mal. Aber bei Personen mit FTD, die durch diese Mutation verursacht werden, wiederholt sich das Segment über 60 Mal, was zu einer abnormalen Ansammlung toxischer, nervenzellschädigender Proteine führen kann.

In einer in der Zeitschrift veröffentlichten Studie Wissenschaftliche translationale MedizinLaut dem Forschungsteam in Sheffield ist es möglich, die Ansammlung dieser toxischen Proteine zu stoppen, indem der Transport mutierter RNA-Segmente blockiert wird, die die Produktion der Proteine auslösen.

Die Autoren der Studie verwendeten ein zelldurchdringendes Peptid, ein kleines Bündel von Aminosäuren (die Bausteine von Proteinen), um die Bewegung der mutierten RNA vom Zellkern (dem Kern, der die Zellaktivität reguliert und genetische Informationen speichert) zum Zellkern zu stoppen Zytoplasma (die Flüssigkeit in der Zellmembran rund um den Zellkern, in der viele Zellfunktionen stattfinden, einschließlich der Proteinproduktion). Die Blockierung dieser Bewegung wurde erreicht, indem man auf ein Protein namens SRSF1 abzielte, das am Transport von RNA beteiligt ist. Wenn das zelldurchdringende Peptid an SRSF1 haftet, wird das Protein daran gehindert, die mutierte RNA zu tragen.

„Wenn diese Wiederholungstranskripte im Zellkern bleiben, damit sie nicht in das Zytoplasma gelangen können, können sie die neurotoxischen Wiederholungsproteine, die an ALS und FTD beteiligt sind, nicht produzieren“, sagte der leitende Studienautor Guillaume Hautbergue, PhD Neurologie heute. „Diese [Proteine] sind einer der Hauptauslöser dieser Krankheiten.“

Ein ähnlicher Ansatz wurde in der klinischen FOCUS-C9-Studie von Wave Life Sciences zur Bewertung des Medikaments WVE-004 verwendet, das auf das Protein Poly(GP) abzielte. Der Prozess endete im Mai 2023, wobei das Unternehmen feststellte, dass es für die Teilnehmer keinen klinischen Nutzen gab FTD oder ALS. Trotz der Ergebnisse der Studie bewies Wave Life Sciences nicht nur den Wert von Biomarkern, sondern auch die Machbarkeit ihrer Verwendung als Angriffspunkte für Medikamente; Die Poly(GP)-Spiegel waren bei den Teilnehmern reduziert, was darauf hindeutet, dass das Medikament sein Ziel erreicht hatte. Darüber hinaus gibt es, wie die Ergebnisse der Studie der University of Sheffield zeigen, noch weitere Biomarker, die potenziell als Angriffspunkte für Medikamente dienen könnten.

Tests des zelldurchdringenden Peptids wurden unter Verwendung verschiedener Modelle durchgeführt, darunter Zellkulturen, Laborfliegen und Mäuse sowie neuronale Zellen, die aus Vorläuferzellen von Personen mit a gezüchtet wurden C9 Mutation. Zum Vergleich testeten die Forscher das Peptid auch an neuronalen Zellen aus Vorläuferzellen, die von Personen ohne FTD oder einer FTD-verursachenden Mutation gespendet wurden. In allen Modellen hielt das Peptid die mutierte RNA erfolgreich im Zellkern und verhinderte so, dass sie in das Zytoplasma gelangte und die Produktion toxischer Proteine auslöste.

Die Autoren stellten fest, dass das Peptid nicht-invasiv verabreicht werden könne, entweder oral als Medikament eingenommen oder über ein speziell dafür entwickeltes Nasenspray inhaliert werden könne.

„Dieses Konzept der Verwendung von Peptiden zur Blockierung destruktiver Mutationen eröffnet einen so spannenden und innovativen Behandlungsweg“, sagte Dr. Hautbergue. „[ALS] und FTD sind verheerende Krankheiten, für die es derzeit keine Heilung gibt. Dies ist eine vielversprechende Alternative zu herkömmlichen niedermolekularen Medikamenten, deren Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke oft eingeschränkt ist.“

Forscher haben jedoch mehr als ein Dutzend Gene entdeckt, die FTD verursachen drei spezifische Gene, einschließlich C9orf72, verursachen die meisten genetischen FTD-Fälle. Mithilfe von Gentests kann beurteilt werden, ob bei Ihnen das Risiko einer genetischen FTD besteht – AFTD empfiehlt dies jedoch dringend genetische Beratung als ersten Schritt, um zu prüfen, ob ein Gentest für Sie geeignet ist.