In einer im Fachjournal veröffentlichten Studie NaturForscher im Vereinigten Königreich entdeckten, dass ein zuvor bekanntes Protein eine Rolle bei der Entwicklung eines FTD-Subtyps spielen könnte, von dem man früher annahm, dass er mit dem FUS-Protein assoziiert ist.

Die abnormale Ansammlung der Proteine TDP-43 und Tau Es wurde bereits früher festgestellt, dass sie eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung von FTD spielen und mit 50% bzw. 40% von FTD-Fällen assoziiert sind. Es wurde angenommen, dass es in den verbleibenden 10%-Fällen zu FUS-Ansammlungen kam. Allerdings wurden bisher keine FUS-Mutationen bei FTLD beobachtet und FUS wurde noch nicht in Ansammlungen im Gehirngewebe eines FTLD-Patienten nachgewiesen.

Benjamin Ryskeldi-Falcon, PhD, BSc, und sein Team am Labor für Molekularbiologie des Medical Research Council entdeckten, dass das beteiligte Protein zwar mit FUS verwandt war, es sich aber um ein völlig anderes Protein handelte. Das Protein mit der Bezeichnung „TATA-bindender Protein-assoziierter Faktor 15“ oder TAF15 spielt eine Rolle bei der Regulierung der sogenannten Genexpression, dem Prozess, bei dem in einem Gen gespeicherte Informationen zur Produktion von RNAs verwendet werden, die wiederum den Barcode darstellen ein Protein erzeugen. TAF15 und FUS spielen ähnliche Rollen und sind strukturell ähnlich und gehören zu einer Familie, die als „FET-Proteine“ bekannt ist.

„Es ist ein seltener Befund eines neuen Mitglieds der kleinen Gruppe von Proteinen, von denen bekannt ist, dass sie bei neurodegenerativen Erkrankungen aggregieren“, sagte Dr. Ryskeldi-Falcon Neuro-Reha-Zeiten. „Nachdem wir das Schlüsselprotein und seine Struktur identifiziert haben, können wir damit beginnen, es gezielt für die Diagnose und Therapie dieser Art von frontotemporaler Demenz einzusetzen, ähnlich den bereits in der Pipeline befindlichen Strategien zur gezielten Bekämpfung der Aggregate von Amyloid-Beta- und Tau-Proteinen charakterisieren die Alzheimer-Krankheit.“

Das Team analysierte Proben von vier Personen, bei denen FTD diagnostiziert wurde, mit einer hochmodernen Technologie namens „Kryo-Elektronenmikroskopie“ (Kryo-EM), die es ihnen ermöglichte, danach zu suchen Amyloide auf atomarer Ebene. Mithilfe von Kryo-EM konnten Dr. Ryskeldi-Falcon und sein Team TAF15 anhand der Aminosäuresequenz identifizieren, aus der das Protein besteht. Während die Forscher reichlich TAF15-Amyloide fanden, fanden sie keines, das aus FUS-Proteinen bestand.

„Dies ist ein unerwartetes Ergebnis, da vor dieser Studie nicht bekannt war, dass TAF15 bei neurodegenerativen Erkrankungen Amyloidfilamente bildet und keine Strukturen des Proteins existierten“, sagte Stephan Tetter, PhD, der Erstautor der Studie. „Kryo-EM verändert unser Verständnis der molekularen Pathologie von Demenz und neurodegenerativen Erkrankungen im weiteren Sinne, indem es uns Erkenntnisse liefert, die über die Möglichkeiten früherer Technologien hinausgingen.“

Während die Komplexität der Kryo-EM-Technologie dazu führte, dass das Team nur Proben von vier Personen untersuchen konnte, sagt Dr. Ryskeldi-Falcon, dass nun, da die Rolle und Struktur von TAF15 entdeckt wurden, Werkzeuge entwickelt werden können, um einfacher nach Aggregationen des Proteins zu suchen . Darüber hinaus betonte Dr. Ryskeldi-Falcon, dass zwei der Personen, die Proben für die Studie beisteuerten, an einer Motoneuronerkrankung litten.

„Das Vorhandensein der gleichen TAF15-Aggregate bei zwei Personen, die an frontotemporaler Demenz und Anzeichen einer Motoneuronerkrankung litten, erhöht die Möglichkeit, dass TAF15 zu beiden Krankheiten beitragen könnte“, sagte Dr. Ryskeldi-Falcon. „Wir untersuchen jetzt, ob bei Menschen, die an einer Motoneuronerkrankung leiden, aber keine frontotemporale Demenz haben, aberrant aggregiertes TAF15 vorhanden ist.“

Die Entdeckung eines neuen Proteins, das mit FTD in Zusammenhang steht, eröffnet neue Möglichkeiten für die Erforschung von Krankheitsmechanismen. Darüber hinaus öffnet die Identifizierung von TAF15 die Tür zu neuen diagnostischen und therapeutischen Ansätzen für durch FET-Proteine verursachte FTD.

Die Co-Autorin der Studie, Tammaryn Lashley, MD, PhD, ist zweifache Empfängerin von Fördermitteln des AFTD-Biomarker-Initiative, erhält Zuschüsse in den Jahren 2022 und 2018. Ein weiterer Co-Autor, Bernardino Ghetti, MD, ist Mitglied des AFTD Medical Advisory Council.

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