Eine Studie veröffentlicht in Wissenschaftliche translationale Medizin untersucht, wie gut der Tau-PET-Tracer F-MK-6240 (Flortaucipir) zur Gehirnbildgebung das Vorhandensein von darunterliegenden Proteinklumpen erkennt, die in postmortalem Alzheimer-Gewebe zu sehen sind. Es untersucht, wie effektiv der Tracer verwendet werden könnte, um frühe Stadien der Alzheimer-Krankheit zu erkennen und eine ähnliche, aber separate Erkrankung namens primäre altersbedingte Tauopathie (PART) zu erkennen. Die Studienergebnisse liefern neue Erkenntnisse über die Sensitivität und Spezifität des Tracers für Tau. Diese Erkenntnisse können Aufschluss darüber geben, ob ein Tracer als „Biomarker“ verwendet werden kann, also als Messwert zum Erkennen des Vorhandenseins oder der Schwere einer bestimmten Krankheit. Biomarker sind für eine genaue und frühe Diagnose sowie für die Verfolgung des Krankheitsverlaufs und die Messung, ob potenzielle Behandlungen in klinischen Studien wirken, von entscheidender Bedeutung.

Wie die Alzheimer-Krankheit sind auch das Kortikobasale Syndrom (CBS) und die Progressive Supranukleäre Lähmung (PSP), beides Formen der FTD, verbunden mit Tau-Protein. Sie sind dadurch gekennzeichnet, dass die Struktur des Proteins durch den Prozess der Phosphorylierung verändert wird, was zu abnormen Ansammlungen des Tau führt, die als neurofibrilläre Bündel bezeichnet werden. Die primäre altersbedingte Tauopathie (PART) ist eine weitere Erkrankung, bei der ebenfalls Tau-Klumpen auftreten, die aber weder FTD noch Alzheimer ist. Zusammengefasst werden diese Erkrankungen als „Tauopathien“ bezeichnet, können sich jedoch hinsichtlich der Art des Tau, der Menge, der Lokalisation und der Arten anderer gestörter Proteine unterscheiden. Daher müssen Bildgebungstracer für jede Erkrankung getestet werden, um zu sehen, ob sie für die Diagnose oder zur Unterscheidung zwischen Erkrankungen nützlich sind.

Die AFTD widmet sich der Weiterentwicklung von Biomarkern für die Diagnose. Die AFTD finanziert die Biomarkerforschung mit einer speziellen Biomarker-Initiative, die von 2016 bis 2021 rund 140 Milliarden Pfund Sterling (ca. 1Tausend Milliarden Euro) an Fördergeldern bereitstellt, und einer neuen Biomarker-Initiative, die 2025 startet.

Flortaucipir bindet an eine Form von Tau, die bei neurodegenerativen Erkrankungen häufig vorkommt. Durch die Bindung macht die leichte Strahlung des Tracers diese Ansammlungen für einen PET-Scanner sichtbar. Während in einigen Gehirnregionen nachgewiesene Tau-Ansammlungen zu einer Diagnose beitragen können, kann das Fehlen von Tau zu einer Differentialdiagnose beitragen, indem Tauopathien ausgeschlossen werden. Wissenschaftler sind sich jedoch noch nicht sicher, ob die Bindung von Flortaucipir das Vorhandensein von Tau-Fibrillen genau anzeigen kann.

„Wir müssen vorsichtig sein, wenn wir diese molekularen PET-Scans verwenden, um die Eignung für eine Behandlung zu bestimmen, insbesondere wenn die Behandlung auf frühe Stadien der Krankheit abzielt“, sagte der Hauptautor Dr. Keith Josephs gegenüber AlzForum.

Flortaucipir bei Alzheimer-Krankheit und PART

Die Studie von Josephs und Forschern der Mayo Clinic ist die bisher größte, die Daten zu Flortaucipir kombiniert in vivo (bei einer lebenden Person) und post mortem. Die Studie umfasste 248 Teilnehmer, darunter Menschen mit Alzheimer-Krankheit und primärer altersbedingter Tauopathie (PART) sowie Menschen ohne Tauopathie als Kontrollgruppe.

Um die Empfindlichkeit von Flortaucipir zu messen, verglichen die Forscher seine Bindung mit dem sogenannten Braak-Staging, einer klinischen Methode zur Klassifizierung der Intensität der Alzheimer- oder Parkinson-Pathologie. Bei der Braak-Staging-Methode werden Zahlen (eins bis sechs) verwendet, um anzugeben, wo sich Tau-Fibrillen im Gehirn ausgebreitet haben, indem das Gewebe nach dem Tod untersucht wird. Höhere Zahlen weisen auf fortgeschrittene Krankheitsstadien hin.

Den Studienergebnissen zufolge wurde Flortaucipir bei Menschen mit Tau-Protein-Verwicklungen in den Braak-Stadien fünf und sechs nachgewiesen, hatte jedoch in den Stadien vier und darunter ein weitaus schwächeres Signal. Plaques aus dem Amyloid-Protein erhöhten das Flortaucipir-Signal bei Menschen in niedrigeren Braak-Stadien. Im Allgemeinen konnte Flortaucipir Menschen mit höheren Tau-Werten identifizieren, nicht jedoch solche mit niedrigeren Werten in früheren Stadien der Alzheimer-Krankheit. In einem Schreiben an Alzforum bemerkte der Forscher Rik Ossenkoppele, Ph.D.: „Die Unfähigkeit von Flortaucipir, [PART] zu erkennen, ist eine sehr wichtige Beobachtung, da das Fachgebiet durch mehrere In-vivo-PET-Studien falsch informiert wurde, die unangemessene Schwellenwerte verwendeten (d. h. zu niedrig für Tau-PET und zu hoch für Amyloid-PET), um zu suggerieren, dass Flortaucipir verwendet werden kann, um PART in vivo zu erkennen.“

Entscheidend ist, dass Flortaucipir bei Teilnehmern mit PART, die typischerweise geringere Tau-Werte als Alzheimer aufweisen, keine Verfilzungen erkennen konnte. In einem Schreiben an Alzforum bemerkte der Forscher Rik Ossenkoppele, Ph.D.: „Die Unfähigkeit von Flortaucipir, [PART] zu erkennen, ist eine sehr wichtige Beobachtung, da das Fachgebiet durch mehrere In-vivo-PET-Studien falsch informiert wurde, die unangemessene Schwellenwerte verwendeten (d. h. zu niedrig für Tau-PET und zu hoch für Amyloid-PET), um zu suggerieren, dass Flortaucipir zum Erkennen von PART verwendet werden kann. in vivo.“

Die Autoren untersuchten auch, ob Flortaucipir anhand der Tau-Signale aus verschiedenen Gehirnregionen PART-Diagnosen von Kontrollpersonen (keine neurodegenerative Erkrankung) unterscheiden konnte. Dabei stellte sich heraus, dass der Tracer zwar eine Sensitivität von 80% aufwies, was eine geringe Wahrscheinlichkeit falsch-positiver Ergebnisse bedeutete, jedoch nur eine Spezifität von 60% aufwies, was auf eine erhebliche Wahrscheinlichkeit falsch-negativer Ergebnisse hindeutet. Darüber hinaus konnte Flortaucipir nicht zuverlässig zwischen Menschen mit Alzheimer und solchen mit Alzheimer im Frühstadium unterscheiden, und die Autoren warnten, dass dies dazu führen könnte, dass bei Alzheimer-Patienten fälschlicherweise PART diagnostiziert wird.

Josephs sagte gegenüber Alzforum, dass man nicht wisse, ob andere Tau-basierte PET-Tracer Flortaucipir übertreffen könnten. „Mir sind keine anderen [Beta-]Amyloid- oder Tau-Tracer bekannt, die sich anhand von durch Autopsie bestätigten Daten als empfindlicher gegenüber niedrigeren AD-Pathologie-Stufen erwiesen haben“, sagte er. „Es werden eindeutig empfindlichere PET-Tracer benötigt.“

Flortaucipir bei FTD

Frühere Studien haben gezeigt, dass Flortaucipir auch eine begrenzte Sensitivität und Spezifität gegenüber Tau-basierten Formen der FTD aufweist. 2019 von der UCSF geleitete Studieevaluierten die Forscher die Leistung des Tracers in einer Kohorte von 45 Teilnehmern mit verschiedenen Formen von FTD, darunter Verhaltensvariante FTD (bvFTD), primär progressive Aphasie (PPA), CBS, PSP und verschiedene FTD-verursachende GenmutationenDie Ergebnisse der PET-Scans der FTD-Kohorte wurden mit einer 53-köpfigen Kontrollgruppe verglichen.

Die Autoren der Studie stellten fest, dass die Bindung von Flortaucipir durch das Gehirn und die Häufigkeit der erwarteten Verteilung bei FTD-Erkrankungen wie nfvPPA, CBS und einem mit Tau assoziierten bvFTD-Subtyp entsprachen. Im Vergleich zu den Kontrollteilnehmern stellten die Forscher jedoch einen Mangel an signifikanter Flortaucipir-Bindung und eine erhebliche Überlappung der Bindungsmuster zwischen Teilnehmern mit FTD und Kontrollteilnehmern fest. Dies deutet darauf hin, dass Flortaucipir die Krankheit nicht zuverlässig erkennen konnte.

Die Forscher fanden heraus, dass Flortaucipir auch eine geringe Bindungsaffinität zu Formen von Tau aufweist, die nicht mit der Alzheimer-Krankheit in Zusammenhang stehen, und nicht an TDP-43. Positive Signale bei Personen, deren FTD auf TDP-43 basiert, führten die Autoren jedoch dazu, die Spezifität des Tracers in Frage zu stellen.

Wie Josephs forderten die Autoren der Studie von 2019 einen empfindlicheren und spezifischeren Tau-Tracer, betonten jedoch auch die potenziellen Anwendungen von Flortaucipir. Wenn eine FTD-Pathologie anhand der vorliegenden Symptome oder des Vorhandenseins einer FTD-verursachenden genetischen Mutation zuverlässig vorhergesagt werden kann, weisen die Autoren darauf hin, dass der Tracer verwendet werden könnte, um zu untersuchen, wie sich Tau im Verhältnis zum Fortschreiten der Symptome ausbreitet.

Zwar sind weitere Studien erforderlich, um den Nutzen von Flortaucipir für FTD besser beurteilen zu können, doch haben Forscher nachgewiesen, dass der Tracer potenzielle Einsatzmöglichkeiten bei der Untersuchung von FTD und als Instrument der Differentialdiagnose hat.

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