Target ALS und AFTD haben $5 Millionen an Fördergeldern für die Arbeit von sechs Forschungsteams angekündigt, um die Entdeckung von Biomarkern und praktikablen Behandlungen für ALS und FTD zu unterstützen, die sich in genetischen Ursachen und biologischen Mechanismen überschneiden.

Durch die Bündelung ihrer Kräfte nutzen Target ALS und AFTD das kombinierte Fachwissen von Forschern in zwei Bereichen und fördern die Zusammenarbeit zur Unterstützung der vielversprechendsten Ideen. Diese neu finanzierten Projekte werden sowohl praktikable Behandlungen als auch die dringend benötigten Biomarker für eine genaue Diagnose und Messung des Krankheitsverlaufs liefern und möglicherweise zu Ergebnissen führen. Nachfolgend finden Sie eine kurze Übersicht über die einzelnen geförderten Auszeichnungen.

Weitere Informationen zur Forschungspartnerschaft finden Sie hier Pressemitteilung.

Einzelheiten zu den 2020 Target ALS und AFTD Funding Awards

 
Mechanistische Validierung von HDAC6-Inhibitoren als krankheitsmodifizierendes Therapeutikum für ALS und FTD
(Eikonizo Therapeutics, VIB-KU Leuven, Mayo-Klinik, UZ/KU Leuven)

Defekte im axonalen Transport – der Prozess der Bewegung von Proteinen, Vesikeln und Organellen einschließlich Mitochondrien vom Zellkörper zur Synapse und zurück – sind von zentraler Bedeutung für die ALS- und FTD-Pathobiologie. Solche Defekte verursachen oder verschlimmern weitere nachgelagerte Probleme wie Proteinaggregation, Stress und mitochondriale Dysfunktion. In ALS/FTD-Zell- und Tiermodellen rettet die Hemmung des Enzyms Histon-Deacetylase 6 (HDAC6) den axonalen Transport und verbessert typische Pathologien und Verhaltensweisen.

Die Ziele dieses Konsortiums sind: 1) Entwicklung von hirngängigen HDAC6-Inhibitoren als krankheitsmodifizierendes Therapeutikum durch Bewertung von Motoneuronen, die von Personen stammen, die mit ALS/FTD leben, und von einem Mausmodell von ALS/FTD; und 2) Validierung der HDAC6-Positronen-Emissions-Tomographie (PET) bei Personen mit ALS/FTD zur Verwendung in therapeutischen klinischen Studien.

Ausrichtung G3BP1 und die Stress-Granula-Reaktion als Therapie für ALS und FTD
(Novation Pharmaceuticals, Inc., Universität Montréal/CRCHUM)

Die Genexpression kann auf mRNA-Ebene durch Beeinflussung der mRNA-Stabilität oder durch Translation reguliert werden. Jüngste Erkenntnisse von Dr. Christine Vande Velde deuten darauf hin, dass die Bindung von TDP-43 an die G3BP1 Transkript für seine Stabilität wesentlich ist und dass die pathologischen Veränderungen der TDP-43-Lokalisierung, wie sie bei ALS- und FTD-Fällen beobachtet werden, zu einer Verarmung von TDP-43 führen G3BP1 mRNA und damit Verarmung an G3BP1 Protein. G3BP1 ist ein kritischer Aufbaufaktor für Stressgranula, intrazelluläre Strukturen, die für das Überleben der Zelle nach Exposition gegenüber schädlichen Bedingungen von entscheidender Bedeutung sind. G3BP1 Erschöpfung führt zu einer beeinträchtigten Dynamik der Stresskörnchen und anschließendem Zelltod.

Novation hat Hochdurchsatz-Assays entwickelt, um kleine Moleküle zu identifizieren, die die mRNA-Stabilität und -Translatierbarkeit durch Sequenzelemente beeinflussen können, wie z. B. die TDP-43-regulierte Region, die in identifiziert wurde G3BP1. Daher zielt dieser Vorschlag darauf ab, die jüngsten Erkenntnisse von Dr. Vande Velde mit dem Wirkstoffforschungssystem von Novation zu kombinieren, um Verbindungen zu identifizieren, die Defiziten in der Dynamik von Stressgranula entgegenwirken können, die möglicherweise zu den wichtigsten Faktoren der ALS/FTD-Pathogenese beitragen.

Validierung identifizierter Verbindungen mit den bestehenden funktionellen zellulären und C. elegans Modelle, die von Dr. Alex Parker entwickelt wurden, werden von unschätzbarem Wert sein, um zu zeigen, ob solche Verbindungen wiederherstellen können G3BP1 Levels, retten die Stressgranulatfunktion und bewahren die neuronale Lebensfähigkeit. Diese Arbeit ist als Sprungbrett gedacht, um diese Verbindungen zu fortgeschritteneren vorklinischen Modellen und schließlich zur klinischen Umsetzung einer neuartigen ALS/FTD-Therapie auf der Grundlage dieser Hypothese voranzubringen.

Small Molecules Interacting with RNA (SMiRNA™) als therapeutische Strategie für C9ALS/FTD
(Expansion Therapeutics, Scripps Research Institute)

Die häufigste genetische Form von ALS und FTD wird durch eine G4C2-Repeat-Expansion in der verursacht C9orf72 Gen. Das Ziel dieses Projekts ist es, präzisionsgesteuerte Medikamente mit kleinen Molekülen zu entwickeln, die auf die RNA abzielen, die von der Repeat-Expansion oder r(G4C2) transkribiert wird.^exp, das durch eine Vielzahl von Mechanismen Toxizität verursacht.

Diese Verbindungen werden in verschiedenen präklinischen Krankheitsmodellen getestet, um ihr therapeutisches Potenzial zu verstehen und zu optimieren. Darüber hinaus verbessern diese kleinen Moleküle, die C9ALS/FTD verbessern, indem sie r(G4C2) inaktivieren^exp könnten Leitarzneimittel bereitstellen, die an von der Krankheit betroffene Gewebe abgegeben werden können, ohne dass eine direkte Abgabe an das Zentralnervensystem erforderlich ist. Somit könnten diese Studien die Belastung für Menschen, die mit ALS/FTD leben, und für Anbieter, solche Medikamente zu verabreichen, verringern.

Screening kleiner Moleküle zur Identifizierung selektiver Inhibitoren abweichender TDP-43-Biokondensate in einem krankheitsrelevanten Modell
(Merck & Co., University of Pennsylvania, University of Pittsburgh)

Neuere Daten belegen, dass die Neigung von TDP-43 zur Flüssig-Flüssig-Phasentrennung (LLPS) eine wichtige Rolle bei der pathologischen TDP-43-Aggregation spielt und zur Pathogenese von ALS und FTD beiträgt.

Die Labors von Donnelly und Shorter haben kürzlich gezeigt, dass RNA-defizientes TDP-43 einer anormalen LLPS unterliegt. Sie entwickelten zwei Modellsysteme, darunter ein zelluläres Modell, das ein optogenetisches TDP-43-Konstrukt verwendet, um zytoplasmatische TDP-43-Einschlüsse selektiv unter der raumzeitlichen Kontrolle von Licht zu induzieren.

Sie zeigten erfolgreich, dass die Behandlung mit Oligonukleotiden, die aus TDP-43-Zielsequenzen bestehen, Einschlüsse verhindert und die Neurotoxizität in diesen Modellsystemen rettet.

Dieses Gemeinschaftsprojekt wird ein gezieltes Screening kleiner Moleküle unter Verwendung einer Kombination aus proteinbasierten und zellbasierten Assays durchführen. Die Identifizierung selektiver Inhibitoren des aberranten Phasenübergangs von TDP-43 im Zytoplasma könnte eine neue therapeutische Strategie sowohl für ALS als auch für FTD darstellen.

Antisense-Oligonukleotide zur Wiederherstellung der Expression von Stathmin 2 in voller Länge bei sporadischer ALS
(QurAlis, Harvard University, Medizinische Fakultät der Universität von Massachusetts)

Diese Zusammenarbeit soll Werkzeuge, Reagenzien und mögliche Therapeutika bereitstellen, die auf die Wiederherstellung der Stathmin-2-Expression angesichts der Fehllokalisierung von TDP-43 abzielen.

Es ist seit langem bekannt, dass etwa 95% aller Personen mit ALS eine Fehllokalisierung des TAR-DNA-bindenden Proteins (TDP-43) aufweisen. Frühere Arbeiten unter Verwendung von Modellen, die eine stark übertriebene Expression von TDP-43 induzieren, weisen darauf hin, dass es aufgrund des Fehllokalisierungsereignisses zu einer Funktionsgewinn-Toxizität kommen kann. Das heißt, hohe Konzentrationen von TDP-43 im Zytoplasma einer Zelle können zum Zelltod führen. Kürzlich wurde gezeigt, dass eine Fehllokalisierung von TDP-43 auch eine Toxizität bei Funktionsverlust hat.

Der Verlust von TDP-43 aus dem Zellkern setzt seine normale Funktion außer Kraft, was zu einem Fehlspleißen mehrerer Proteine führt. Die größte Veränderung betrifft das Spleißen und die Expression von Stathmin 2. Stathmin 2 wird in Motoneuronen stark exprimiert und ist für die normale Aufrechterhaltung und Gesundheit der Axone notwendig. Das Vorhandensein von verändertem Stathmin-2 kann ein Proxy für die TDP-43-Pathologie sein, die bei etwa der Hälfte aller Personen mit FTD und der Mehrheit der Personen mit ALS auftritt. Verkürztes Stathmin-2 könnte möglicherweise als Surrogat-Biomarker fungieren, der die TDP-43-Pathologie widerspiegelt, und möglicherweise als Maß für die Wirksamkeit von Behandlungen, die auf TDP-43 abzielen.

Diese Zusammenarbeit soll drei Ziele erreichen: 1) Entwicklung eines humanisierten Nagetiermodells, das zur Unterstützung der Arzneimittelforschung verwendet werden kann; 2) Bereitstellung von Werkzeugverbindungen und möglichen Arzneimittelkandidaten; und 3) Bereitstellung eines Biomarker-Assays, mit dem bestimmt werden kann, ob Verbindungen wie gewünscht für Menschen mit ALS/FTD funktionieren.

Poly(GR) und Poly(GA) als Biomarker und therapeutische Ziele in C9ORF72-ALS/FTD
(Biogen, Medizinische Fakultät der Universität von Massachusetts, Medizinische Fakultät der Universität von Michigan)

C9ORF72 Genmutationen, die häufigste genetische Ursache von ALS und FTD, führen zur Produktion von fünf verschiedenen Dipeptid-Repeat (DPR)-Proteinen. DPRs scheinen eine zentrale Rolle bei der Pathogenese von ALS/FTD zu spielen, und Tiermodelle, die sie exprimieren, weisen viele Kennzeichen menschlicher Krankheiten auf.

Studien haben gezeigt, dass die Reduzierung dieser Proteine in experimentellen Systemen krankheitsbedingte Phänotypen lindern kann, was darauf hindeutet, dass Interventionen, die auf die selektive Reduzierung von DPR abzielen, vielversprechende therapeutische Strategien darstellen können. Es bleibt jedoch abzuwarten, ob DPRs als Biomarker für die Diagnose oder das Target-Engagement dienen können. Um diese kritischen Fragen zu beantworten, wird dieses Konsortium zusammenarbeiten, um: (1) ausgewählte DPRs in Gewebeproben zu messen C9ORF72 Mutationsträger, sowie C9ORF72 von Patienten abgeleitete experimentelle Zellmodelle; und (2) potenzielle therapeutische Ansätze zu identifizieren, die das Niveau wirksam reduzieren und/oder vor DPR-Toxizität in Tier- und Zellmodellen von C9ALS/FTD schützen.