Partnere i FTD Care, Vinter 2022
Download hele udgaven (pdf)

Frontotemporal degeneration (FTD) er en gruppe af lidelser forårsaget af degeneration af hjernens frontale og/eller tindingelapper, hvilket medfører progressive ændringer i adfærd, personlighed, sprog og/eller bevægelse. FTD-lidelserne opstår, når specifikke proteiner akkumuleres og klumper sig sammen i en persons neuroner. Tre sådanne proteiner er blevet identificeret: tau, TDP-43 og FUS. Ophobningen af et hvilket som helst af disse proteiner i neuronerne interfererer med hjernecellernes funktion og levetid, hvilket i sidste ende fører til symptomerne på FTD.

Hvad forårsager FTD?
For de fleste mennesker med FTD sker akkumuleringen af tau-, TDP-43- eller FUS-protein i deres neuroner af ukendte årsager. Disse personer har ingen familiehistorie med FTD; deres tilstand opstår som en tilfældig chance, eller sporadisk, begivenhed.

Sporadiske tilfælde af FTD har en multifaktoriel ætiologi (hvilket betyder, at de er forårsaget af en kombination af flere forskellige faktorer). Disse faktorer er endnu ikke klart etableret, men omfatter sandsynligvis aldring, livsstil/miljø og modtagelighedsgener, der gør os mere (eller mindre) sårbare over for at udvikle sporadisk FTD i vores levetid. Ingen af disse faktorer vil forårsage FTD alene, men deres komplekse interaktioner resulterer på en eller anden måde i den unormale ophobning af tau-, TDP-43- eller FUS-protein i hjernecellerne. Præcis hvordan eller hvorfor dette sker, bliver fortsat undersøgt.

Op til 40% af mennesker med FTD vil rapportere en familiehistorie med FTD eller andre neurologiske tilstande såsom amyotrofisk lateral sklerose (ALS) eller Parkinsons sygdom. Disse tilfælde af FTD er beskrevet som familiært.

I nogle familier er disse klynger af FTD eller andre neurologiske lidelser mistænkt for at have en multifaktoriel ætiologi, og de ses hos flere slægtninge på grund af betydelig deling af underliggende genetiske modtagelighed og/eller livsstilsfaktorer. I disse familier overføres FTD ikke direkte fra den ene generation til den næste, men de nære slægtninge til berørte individer kan have en øget chance for at udvikle FTD sammenlignet med den generelle befolkning.

I andre familier repræsenterer det at have flere tilfælde af FTD eller andre neurologiske lidelser en ren genetiske eller arvelige, form for familiær FTD. I disse familier har personer med FTD unormal TDP-43-, tau- eller FUS-proteinakkumulering i deres hjerneceller på grund af en variant i et enkelt forårsagende gen, som direkte kan overføres fra en generation til den næste. Alle kendte rent genetiske former for familiær FTD er autosomalt dominerende, hvilket betyder, at hvis et individ har en FTD-forårsagende genvariant, vil hver af deres børn have en 50% chance for at arve den.

Selvom de fleste individer med rent genetiske former for FTD vil have en familiehistorie med FTD og/eller anden neurologisk lidelse, fortæller familiehistorien ikke altid hele historien. De genvarianter, der forårsager rent genetiske former for FTD, har variabelt udtryk; den samme variant kan forårsage en lang række symptomer og debutaldre, selv i samme familie. Desuden har nogle af disse FTD-genvarianter reduceret penetrans, hvilket betyder, at et individ kan bære varianten, men leve hele livet uden at udvikle FTD eller en relateret tilstand. Forskere har fundet en lille procentdel af familiære FTD-genvarianter hos personer med tilsyneladende sporadisk FTD (dvs. ingen familiehistorie med FTD eller anden neurologisk sygdom).

Mere end et dusin forårsagende familiære FTD-gener er blevet identificeret. Varianter i tre af disse gener (C9orf72, GRN, og KORT) forklare størstedelen af rent genetiske FTD-tilfælde. Varianter i de andre gener (inklusive VCP, CHMP2B, TARDBP, FUS, SQSTM1, CHCHD10, TBK1, OPTN, CCNF, og TIA1) er sjældnere, hvor nogle er identificeret i kun en håndfuld familier rundt om i verden. Forskere forventer, at yderligere kausative familiære FTD-gener vil blive identificeret i fremtiden.

Almindelige familiære FTD-gener inkluderer:

• C9orf72 – FTD-forårsager C9orf72 varianter består af en del af den genetiske kode, der bliver gentaget igen og igen, hvilket skaber en udvidet version af C9orf72 gen. Denne ekspansion forstyrrer genets normale funktion, hvilket fører til en kaskade af begivenheder, der resulterer i unormal akkumulering af TDP-43-protein i hjernecellerne sammen med et andet protein kaldet GA-dipeptid. Aktuel forskning tyder på, at kombinationen af TDP-43 og GA dipeptidprotein kun findes hos personer med C9orf72 udvidelser. C9orf72 udvidelser er kendt for at forårsage både FTD og ALS. Nogle C9orf72 ekspansionsbærere kan også præsentere med psykiatrisk sygdom såsom skizofreni eller bipolar lidelse.
• GRN (Progranulin) - Det GRN genet giver instruktioner til fremstilling af progranulin, et protein, der er involveret i celleoverlevelse og regulering af inflammation. FTD-forårsagende varianter i GRN føre til nedsatte progranulinniveauer. Af årsager, der forbliver uklare, resulterer nedsatte niveauer af progranulin i den unormale akkumulering af TDP-43-protein i hjerneceller. Personer med GRN varianter udvikler oftest FTD-symptomer, men nogle individer har parkinsonisme.
• KORT (Mikrotubuli-associeret protein tau) - Det KORT genet giver instruktioner til fremstilling af tau-proteinet, som spiller en rolle i samlingen og stabiliseringen af neuroner. Varianter i KORT resultere i en unormal form for tau, som kan ophobes i hjernecellerne. Personer med KORT varianter udvikler oftest FTD-symptomer, men nogle individer har parkinsonisme.

Genetisk test for FTD
Genetisk testning for familiær FTD er tilgængelig på flere kliniske genetiklaboratorier i USA og Europa. Testen skal bestilles af en læge og involverer analyse af de kendte forårsagende familiære FTD-gener ved hjælp af en DNA-prøve fra blod-, spyt- eller kindceller.

Gentestning begynder ideelt set med et familiemedlem, der har en FTD-diagnose. Et positivt resultat - hvilket betyder, at en genvariant er identificeret - ville bekræfte, at de har en rent genetisk form for FTD, og at hver af deres børn og søskende har en 50% chance for at bære den samme variant. Disse førstegradsslægtninge ville så være i stand til at gennemgå prædiktiv genetisk testning.

Et negativt resultat kan give en vis sikkerhed for, at en persons FTD er multifaktoriel. Det vil dog ikke udelukke muligheden for, at de har en rent genetisk form for familiær FTD forårsaget af en variant i et gen, som endnu ikke er blevet opdaget. I dette scenarie er prædiktiv genetisk testning ikke tilgængelig for familiemedlemmer.

Det kan være svært at beslutte sig for at have genetisk testning. Hver familie, der træffer denne beslutning, vil have unikke motivationer, perspektiver og værdier. Testning bør kun gennemføres efter nøje overvejelse af alle testbegrænsninger og -implikationer, herunder medicinske, sociale, psykologiske og forsikringsmæssige konsekvenser. Pre-test genetisk rådgivning anbefales for at sikre, at enkeltpersoner og familier, der overvejer genetisk testning, informeres og støttes under beslutningsprocessen og derefter.

Se også:

• Kører det i familien?: The Genetics of FTD
• At yde støtte til dem, der overvejer genetisk testning: Vejledning til sundhedspersonale
• Fra en omsorgspersons perspektiv: Beslutning om at lære ens genetiske status
• Hvad du skal vide, før du bestiller genetisk testning
• Hvad skal man gøre ved ... Beslutningen om at lære ens genetiske FTD-status
• Download hele udgaven (pdf)