AFTD talte for nylig med Passage Bios administrerende direktør William Chou, MD, om hans kollegers arbejde med at udvikle et effektivt terapeutisk middel designet til at behandle FTD-GRN.

*Svar er blevet redigeret for klarhed og længde.

 

Kan du dele lidt baggrund om Passage Bios tilgang til udvikling af et FTD-fokuseret terapeutikum?

Som vi ved, er der nogle former for FTD, der er drevet af en genetisk variant, og der er en form, hvor nogle mennesker med FTD har en mangel på granulingenet. Med denne mangel ender folk med ikke at lave nok af et vigtigt protein kaldet progranulin, og dette er en årsag til de problemer, der opstår hos nogle mennesker, der har FTD. Vores tilgang hos Passage Bio er en adeno-associeret virus (AAV) genterapi, der giver et fungerende granulingen til mennesker, der sætter dem i stand til at producere deres eget progranulin. Hypotesen er, at det at have et højere niveau af progranulin vil være gavnligt for mennesker, der er diagnosticeret med FTD forårsaget af en GRN variant.

Vi leverer vores terapi, PBFT02, gennem en intracisternal magna-procedure – det er en to-minutters procedure, der ligner en lumbalpunktur eller epidural. Fordi vi administrerer det tættere på hjernen for at maksimere mængden af vores AAV-genterapi, der kommer til hjernen, gør vi det under computertomografi (CT) vejledning. Vi rekrutterer aktivt folk til at deltage i vores igangværende kliniske forsøg i USA og andre lande.

AFTD Bemærk: GRN-genet laver et protein kaldet progranulin (PGRN). PGRN fungerer som en plejer af hjernenerveceller eller neuroner. PGRN bidrager til nervecelleudvikling, overlevelse, funktion, vedligeholdelse og reparation. PGRN hjælper også med at reducere inflammation. Selvom PGRN ikke er fuldstændigt forstået, ved vi, når PRGN-niveauer reduceres (på grund af en patogen variant i en kopi af GRN-genet), akkumuleres unormale niveauer af TDP-43, hvilket forårsager FTD.

Hvad inspirerer dig og dine kolleger til at arbejde inden for FTD og neurodegenerative sygdomme?

Jeg har arbejdet i flere andre genterapiprogrammer, og når du først har været i stand til at ændre en persons liv – enten potentielt helbrede dem fra kræft eller gøre det, så de ikke lider af flere invaliderende symptomer – når du først får den følelse af , "Wow, vi kan gøre så stor en indflydelse på folk," du vil have mere. Det er, hvad genterapier har potentialet til at gøre – de kan lave en dramatisk ændring i en persons liv. Det er utroligt tilfredsstillende at kunne gøre det.

Jeg er uddannet inden for intern og geriatrisk medicin, så jeg har taget mig af en masse mennesker med demens, og jeg har hjulpet en masse familier, der har kæmpet med de medicinske, sociale og følelsesmæssige virkninger af at tage sig af en elsket en med demens. Personligt er det at være i stand til at påvirke mennesker med demens og deres familier – især med en sygdom som FTD – meget specielt for mig.

Der er en interaktion brændt i min hukommelse fra AFTD Education Conference. Jeg talte med et familiemedlem, en datter af en person med FTD. Hendes far havde en genetisk variant af FTD, og hun var blevet testet og lærte, at hun havde den genetiske variant, selvom hun er fuldstændig asymptomatisk. Det, jeg husker mest ved denne diskussion, var det hastende, som jeg virkelig følte fra hende – det var til at tage og føle på, det var følelsesladet. Jeg mærkede det indeni. Da vi afsluttede konferencen den dag, sendte jeg en e-mail til alle på Passage Bio, hvor jeg ville dele den historie og formidle hendes presserende karakter, fordi vi er i et kapløb samlet set, men vi er i et kapløb om denne kvinde. Jeg kunne mærke det for hende – vi er nødt til at komme hurtigt dertil, fordi hun ser til os for at nå dertil. Det gør det, vi laver, mere meningsfuldt.

Hvad håber du, folk vil lære og forstå om FTD?

For det generelle samfund tror jeg, at det er meget vigtigt at forstå, at FTD er sin egen enhed, og det er forskellig fra andre former for demens, fordi det mange gange er de berørte mennesker og deres familier, der bringer lægernes opmærksomhed, og de er driverne til en tidligere diagnose. Du kan ikke blive diagnosticeret, medmindre du går til lægen og siger: "Hej, noget er anderledes." De subtile ændringer, der sker i FTD, kan være anderledes end hvad en person kunne forvente med noget som Alzheimers – det er måske ikke kun hukommelsestab. Demens kan være ændringer i kommunikationen, det kan være personlighedsændringer. Bevidsthed om dette er afgørende for at fremskynde diagnosen generelt.

For FTD-samfundet tror jeg, at det er afgørende, at diagnosticerede mennesker, deres familier og deres behandlende læger forstår, at der udvikles behandlinger til FTD, men vi kan kun med succes få dem udviklet, hvis folk får genetisk testning og bliver involveret i forskningen. Da jeg var under uddannelse for mere end 20 år siden, rådgav vi folk, der havde neurodegenerative sygdomme som FTD, til ikke at få genetisk test. Inden for medicin blev vi lært ikke at lave en test, medmindre der er noget, du potentielt kunne gøre med disse resultater. Og for 20 år siden var der ingen behandlinger, der blev udviklet, og der var intet, man kunne gøre med den information fra en genetisk test.

Her er vi, 20 år senere, og det er 180 grader anderledes. Vi har flere forsøg i gang lige nu i undersøgelsesterapier til patienter med visse genetiske varianter, og derfor skal folk testes, fordi der er potentielle livsændrende indgreb under udvikling. Men vi har brug for, at folk engagerer sig, så vi kan gøre hurtigere fremskridt, så vi kan hjælpe folk som den unge kvinde, jeg mødte på uddannelseskonferencen.

I år er AFTD fokuseret på at sikre, at hver FTD-historie tæller. Hvorfor tror du, det er vigtigt for folk at dele deres historier?

Bevidsthed om FTD og deling af FTD-historier er vigtigt for både læger og mennesker, der er berørt. Fra et læge synspunkt er FTD sværere at diagnosticere. Ændringerne kan være mere subtile – det er mindre almindeligt end andre former for demens, og opmærksomhed vil kun hjælpe med diagnosticering. For dem, der er ramt, kan FTD være en svær sygdom at leve med – at dele en oplevelse er en måde, folk kan klare sig på, og bevidsthed vil hjælpe folk og deres familier til at vide, at der er andre derude som dem. Jeg tror virkelig på, at historier er den mest effektive måde at skabe opmærksomhed på, fordi folk husker historier, da historier ofte har en følelsesmæssig komponent.

Hvad er dine håb eller visioner for fremtiden for FTD og det neurodegenerative sygdomslandskab?

Mit virkelige håb for FTD og andre neurodegenerative sygdomme er, at de en dag ses som håndterbare sygdomme, der kan behandles med effektive terapeutiske interventioner. I min karriere som læge har jeg set flere diagnoser gå fra at blive set som dødelige til nu at være sygdomme, vi kan behandle. Som et eksempel, da jeg var under lægeuddannelse, var der ingen effektive behandlinger for hiv, og en diagnose var beslægtet med en dødsdom. Nu er hiv en kronisk sygdom, der kan håndteres. Vi er nået hertil gennem en masse forskning og en masse videnskab.

Et andet eksempel er seglcellesygdom, som får folk til at få invaliderende smertekriser og står over for en tidligere dødelighed. Der havde været årtier uden meningsfulde fremskridt inden for terapeutiske muligheder, og vi har nu en godkendt – og vil forhåbentlig snart have mere end én godkendt – genetisk terapi, der dramatisk kan ændre en persons liv. Det er en flodbølge, en havændring, i hvordan folk ser begge disse sygdomme.

Der er hundredvis af patienter, der er blevet behandlet med genetisk medicin – vi har flere godkendte genetiske terapier, der er på markedet lige nu, hvilket betyder, at dataene er blevet grundigt evalueret i USA og Europa, og terapierne er blevet anset for sikre og effektive .

Videnskaben udvikler sig hurtigt inden for FTD, og der er mange genetiske lægemidler, der lover godt, at vi kan nå det samme niveau af effekt i behandlingen, men vi kan kun nå dertil, hvis mennesker, klinikere og familiemedlemmer bliver involveret - det betyder, at vi bliver genetiske afprøve og deltage i forskning. Der er en enorm kraft i genetisk medicin. Videnskaben er ved at indhente den neurodegenerative sygdom - så der er et stort håb for fremtiden. Virkningen kan være dyb for mennesker, der står over for en diagnose.

AFTD Bemærk: Uanset om du har en personlig eller familiehistorie med FTD, eller om tidligere fejldiagnosticering potentielt kan maskere en, anbefaler AFTD kraftigt, at du overvejer genetisk rådgivning som et første skridt til at besvare spørgsmål om din genetiske status.

En genetisk rådgiver kan vurdere sandsynligheden for, at du eller din families tilstand har en genetisk årsag og kan hjælpe dig med at gennemtænke fordele og risici ved genetisk testning og måder at tale med familiemedlemmer om genetisk testning, privatlivsproblemer og mere. For personer, der er interesseret i genetisk testning, vil den genetiske rådgiver diskutere risici og fordele ved testning og identificere den specifikke test, der kan sikre de mest nøjagtige resultater som muligt. For mere information om genetisk rådgivning, Klik her.

 

AFTD sætter stor pris på Passage Bios fortsatte støtte til vores mission og deres sponsorering på guldniveau af uddannelseskonferencen i 2023. Du kan nu se optagede sessioner af dette års begivenhed på AFTDs YouTube-kanal.