Forskere ved University of Sheffield har opdaget, hvordan man forhindrer produktionen af giftige gentagelsesproteiner, der forårsager nervecellers død i neurodegenerative sygdomme som FTD og ALS.

Undersøgelsen var centreret specifikt omkring FTD forårsaget af en mutation i C9orf72 gen, FTD's mest almindelige genetiske årsag. Hos de fleste mennesker C9 segment gentages op til cirka 24 gange. Men hos personer med FTD forårsaget af denne mutation gentages segmentet over 60 gange, hvilket kan føre til unormal ophobning af toksiske nervecelleskadende proteiner.

I en undersøgelse offentliggjort i tidsskriftet Videnskab translationel medicin, siger forskerholdet ved Sheffield, at det er muligt at standse akkumuleringen af disse giftige proteiner ved at blokere transporten af muterede RNA-segmenter, der udløser produktionen af proteinerne.

Forfatterne af undersøgelsen brugte et cellegennemtrængende peptid, et lille bundt af aminosyrer (byggestenene i proteiner), til at stoppe bevægelsen af det muterede RNA fra cellekernen (den kerne, der regulerer cellulær aktivitet og opbevarer genetisk information) til cytoplasma (væsken i en celles membran omkring kernen, hvor mange cellulære funktioner forekommer, herunder proteinproduktion). Blokering af denne bevægelse blev opnået ved at målrette mod et protein involveret i transporten af RNA, kaldet SRSF1. Når det cellegennemtrængende peptid klæber til SRSF1, blokeres proteinet fra at bære det muterede RNA.

"At holde disse gentagelsestransskriptioner i kernen, så de ikke kan komme ud i cytoplasmaet, forhindrer dem i at lave de neurotoksiske gentagelsesproteiner involveret i ALS og FTD," fortalte seniorstudieforfatter Guillaume Hautbergue, PhD, Neurologi i dag. "Disse [proteiner] er en af hoveddriverne bag disse sygdomme."

En lignende tilgang blev brugt i Wave Life Sciences' FOCUS-C9 kliniske forsøg, der evaluerede lægemidlet WVE-004, som var rettet mod proteinet poly(GP). Rettergangen sluttede i maj 2023, hvor virksomheden fandt, at der ikke var nogen klinisk fordel for deltagere med FTD eller ALS. På trods af resultaterne af forsøget beviste Wave Life Sciences ikke kun værdien af biomarkører, men også levedygtigheden af at bruge dem som lægemiddelmål; poly(GP)-niveauer blev reduceret hos deltagerne, hvilket indikerer, at stoffet havde nået sit mål. Derudover, som resultaterne af University of Sheffields undersøgelse viser, er der stadig andre biomarkører med potentiale til at blive lægemiddelmål.

Test af det cellegennemtrængende peptid blev udført ved hjælp af forskellige modeller, herunder cellekulturer, laboratoriefluer og mus, og neuronale celler dyrket fra stamceller fra personer med en C9 mutation. Til sammenligning testede forskerne også peptidet på neuronale celler fra progenitorceller doneret af personer uden FTD eller en FTD-fremkaldende mutation. I alle modellerne holdt peptidet med succes det muterede RNA i cellekernen, hvilket forhindrede det i at trænge ind i cytoplasmaet for at udløse giftig proteinproduktion.

Forfatterne bemærkede, at peptidet kunne administreres non-invasivt, enten indtages oralt som et lægemiddel eller inhaleres gennem en næsespray, der kunne udvikles specielt til det.

"Dette koncept med at bruge peptider til at blokere destruktive mutationer låser op for en så spændende og innovativ behandlingsvej," sagde Dr. Hautbergue. "[ALS] og FTD er ødelæggende sygdomme, som i øjeblikket ikke kan helbredes. Dette er et lovende alternativ til konventionelle lægemidler med små molekyler, som ofte er begrænset af dårlig penetration af blod-hjerne-barrieren."

Forskere har dog opdaget mere end et dusin gener, der forårsager FTD tre specifikke gener, herunder C9orf72, forårsager de fleste genetiske FTD-tilfælde. Genetisk test kan vurdere, om du står over for en risiko for genetisk FTD - men AFTD anbefaler stærkt genetisk rådgivning som et første skridt til at overveje, om genetisk test er det rigtige for dig.