I en undersøgelse offentliggjort i det videnskabelige tidsskrift Natur, opdagede forskere i Det Forenede Kongerige, at et tidligere kendt protein kan spille en rolle i udviklingen af en FTD-undertype, der engang blev anset for at være forbundet med FUS-proteinet.

Den unormale ophobning af proteinerne TDP-43 og tau er tidligere blevet identificeret som at spille en væsentlig rolle i udviklingen af FTD, idet de er forbundet med henholdsvis 50% og 40% af FTD tilfælde. FUS-akkumuleringer mentes at forekomme i de resterende 10% tilfælde. FUS-mutationer er dog endnu ikke observeret i FTLD, og FUS er endnu ikke påvist i akkumuleringer, der forekommer i hjernevæv fra en FTLD-patient.

Benjamin Ryskeldi-Falcon, ph.d., BSc, og hans team ved Medicinsk Forskningsråds Laboratorium for Molekylærbiologi opdagede, at selv om proteinet i spil var relateret til FUS, var det et helt andet protein. Proteinet, kaldet "TATA-bindende protein-associeret faktor 15" eller TAF15, spiller en rolle i reguleringen af det, der er kendt som genekspression, den proces, hvor information lagret i et gen bruges til at producere RNA'er, der igen er stregkoden for skabe et protein. TAF15 og FUS spiller lignende roller og er strukturelt ens, idet de er i en familie kendt som "FET-proteiner."

"Det er et sjældent fund af et nyt medlem af den lille gruppe af proteiner, der vides at aggregere i neurodegenerative sygdomme," fortalte Dr. Ryskeldi-Falcon Neuro Rehab Times. "Nu hvor vi har identificeret nøgleproteinet og dets struktur, kan vi begynde at målrette det til diagnosticering og terapi af denne type frontotemporal demens, svarende til strategier, der allerede er i pipelinen til at målrette mod aggregaterne af amyloid-beta- og tau-proteiner, som karakterisere Alzheimers sygdom."

Holdet analyserede prøver fra fire personer diagnosticeret med FTD med en banebrydende teknologi kaldet "kryo-elektronmikroskopi" (cryo-EM), der gjorde det muligt for dem at lede efter amyloider på atomniveau. Ved hjælp af cryo-EM kunne Dr. Ryskeldi-Falcon og hans team identificere TAF15 ved sekvensen af aminosyrer proteinet er lavet af. Mens forskerne fandt masser af TAF15-amyloider, fandt de ingen lavet af FUS-proteiner.

"Dette er et uventet resultat, fordi TAF15 før denne undersøgelse ikke var kendt for at danne amyloidfilamenter i neurodegenerative sygdomme, og der eksisterede ingen strukturer af proteinet," sagde Stephan Tetter, PhD, den første forfatter til undersøgelsen. "Cryo-EM transformerer vores forståelse af den molekylære patologi af demens og neurodegenerative sygdomme mere bredt ved at give os indsigt, der var ud over tidligere teknologiers muligheder."

Mens kompleksiteten af cryo-EM-teknologi betød, at holdet kun kunne gennemgå prøver fra fire personer, siger Dr. Ryskeldi-Falcon, nu hvor TAF15s rolle og dens struktur er blevet opdaget, kan værktøjer udvikles til at screene for aggregeringer af proteinet lettere . Derudover fremhævede Dr. Ryskeldi-Falcon, at to af de personer, der bidrog med prøver til undersøgelsen, havde motorneuronsygdom.

"Tilstedeværelsen af de samme TAF15-aggregater hos to personer, der havde frontotemporal demens og tegn på motorneuronsygdom, rejser muligheden for, at TAF15 kan bidrage til begge sygdomme," sagde Dr. Ryskeldi-Falcon. "Vi undersøger nu, om afvigende aggregeret TAF15 er til stede hos mennesker, der har motorneuronsygdom i fravær af frontotemporal demens."

Opdagelsen af et nyt protein forbundet med FTD åbner døren til nye veje til undersøgelse af sygdomsmekanismer. Derudover åbner identifikation af TAF15 døren til nye diagnostiske og terapeutiske tilgange til FTD forårsaget af FET-proteiner.

Studiet medforfatter Tammaryn Lashley, MD, ph.d., er en dobbelt modtager af finansiering fra AFTD Biomarkers Initiative, der modtager tilskud i 2022 og 2018. En anden medforfatter, Bernardino Ghetti, MD, er medlem af AFTD Medical Advisory Council.

Vidste du, at der er mange måder, hvorpå du kan deltage i FTD-forskning for at drive indsatsen mod en FTD-fri fremtid? Tjek vores Måder at deltage på side for at lære mere!