EN par studier af University of Southern California (USC) stamcelleprogram identificerede to proteiner, der kunne tjene som mål for behandling amyotrofisk lateral sklerose (ALS) og lægemidler, der kunne bruges i behandlingen.

Undersøgelserne blev ledet af Justin Ichida, PhD, lederen af USC's Ichida-laboratorium, og en 2016 Accelerating Drug Discovery for FTD-bevillingsmodtager.

Den første undersøgelse fokuserede på at identificere terapeutiske mål vha inducerede pluripotente stamceller (iPSC'er) at replikere motoriske neuroner. For at skabe disse stamceller indsamlede forskere hud- og blodceller fra deltagerne og brugte en speciel biokemisk proces til at omdanne dem til motorneuroner, der ville bevare defekter skabt af ALS. Neuronerne viste også tilstedeværelsen af unormale TDP-43 klumper almindelig ved FTD og ALS.

Med disse testneuroner screenede forskere over 1.900 forbindelser for at evaluere effektiviteten af de forskellige FDA-godkendte lægemidler til behandling af ALS. Undersøgelsen identificerede 50 forbindelser, der for det meste var effektive som behandlinger, herunder godkendte ALS-lægemidler edaravone (sælges under mærkenavnet Radicava) og riluzol.

Forskere bemærkede, at edaravon, riluzol og andre lægemidler kun var beskedent effektive mod sporadisk ALS. Mange forbindelser fundet at være effektive blev også opdaget for at aktivere androgenreceptoren, som typisk aktiveres som reaktion på hormoner som testosteron.

Androgenreceptoraktivering vil sandsynligvis skabe utilsigtede bivirkninger, især for kvinder, hvilket fik forskere til at identificere andre lægemiddelmål. Holdet pegede på SYF2, et protein involveret i en proces, der styrer, hvordan gener læses af kroppen for at producere forskellige proteiner.

En af de mere lovende forbindelser, som undersøgelsen identificerede, var apilimod, som forskere bemærkede kunne forbedre nervecelleoverlevelsen og reducere sammenklumpningen af unormale proteiner som TDP-43 og PIKfyve. Den anden undersøgelse byggede på denne opdagelse ved at vurdere, om blokering af PIKFYVE-akkumulering med apilimod kunne være en effektiv behandling for ALS.

Ved at hæmme akkumuleringen af PIKfyve ved hjælp af apilimod blev motorneurondød reduceret ifølge undersøgelsesresultater. Derudover fandt forskere ud af, at inhibering af PIKfyve øgede exocytose, den proces, cellerne bruger til at fjerne uønskede molekyler, hvilket igen fik motorneuroner til at dumpe TDP-43-klumper. Navnlig observerede forskere kun udvidet exocytose i ALS-ramte motorneuroner og bemærkede ikke en lignende effekt i neuroner fra kontroldeltagere.

"Vores opdagelser bringer os tættere på at nå vores overordnede mål: at finde behandlinger, der kan være bredt effektive for alle patienter, der lider af ALS," sagde Dr. Ichida.

Er du interesseret i at lære om IPSC'er og deres brug i FTD-forskning? Klik her at læse om en undersøgelse, der brugte IPSC'er til at studere muterede tau-proteiner.

Vidste du, at forskere endda kan bestille IPSC'er online? Klik her for at læse om National Institutes of Healths IPSC-webportal.