For forskere

Dagens forskning fører til morgendagens gennembrud.

Tilmeld dig vores mailingliste for nyheder om AFTD Research og finansieringsmuligheder

AFTD og Target ALS Partnership

Den 5. maj 2020 annoncerede Target ALS og AFTD $5 millioner i finansieringspriser for arbejde fra seks forskerhold for at hjælpe med opdagelsen af biomarkører og levedygtige behandlinger for ALS og FTD, som overlapper hinanden i genetiske årsager og biologiske mekanismer.

Ved at forene kræfterne udnytter Target ALS og AFTD den kombinerede ekspertise hos forskere inden for to felter, hvilket fremmer samarbejdet til støtte for de mest lovende ideer. Disse nyfinansierede projekter vil informere og potentielt resultere i både levedygtige behandlinger og de biomarkører, der er kritisk nødvendige for at muliggøre nøjagtig diagnose og måle sygdomsprogression.

"Vi er stolte af at slutte os til Target ALS i at annoncere finansiering til disse afgørende finansieringsindsatser," sagde AFTD CEO Susan LJ Dickinson. "Med de udfordringer, som COVID-19-pandemien tilføjer for de familier, vi betjener, ønsker vi, at de skal vide, at vi arbejder så hårdt som nogensinde for at bringe momentum til en dag, hvor behandlinger kan stoppe FTD og ALS i deres spor.

AFTD annoncerede først sit partnerskab med Target ALS i oktober 2019. De nyligt annoncerede tilskud, som organisationen bidrager med $2,5 millioner til, udgør centrum for dette partnerskab.

"Finansiering af samarbejdsbestræbelser har ført til den mest lovende forskning, der kommer ud af vores innovationsøkosystem, den model, vi skabte i 2013 for at bringe de bedste hjerner sammen og opnå effektfulde forskningsresultater," sagde Target ALS Chief Executive Officer Manish Raisinghani, Ph.D. "Samarbejde med AFTD har været et utroligt skridt fremad i denne forpligtelse, og når nu en kritisk milepæl, da vi finansierer støttemodtagere, der repræsenterer samarbejde mellem forskere fra den akademiske verden, den private industri og nonprofitsektoren."

De seks samarbejdsprojekter vil vurdere lovende potentielle måder at opdage - og terapeutiske strategier til at adressere - ALS/FTD-patologi. De udvalgte konsortier, der modtager støtte er:

Mekanistisk validering af HDAC6-hæmmere som et sygdomsmodificerende terapeutisk middel til ALS og FTD

(Eikonizo Therapeutics, VIB-KU Leuven, Mayo Clinic, UZ/KU Leuven)

Defekter i axonal transport - processen med at flytte proteiner, vesikler og organeller inklusive mitokondrier fra cellelegemet til synapsen og tilbage - er centrale for ALS og FTD patobiologi. Sådanne defekter forårsager eller forværrer yderligere downstream-problemer som proteinaggregering, stress og mitokondriel dysfunktion. I ALS/FTD-celle- og dyremodeller redder inhibering af enzymet histon-deacetylase 6 (HDAC6) aksonal transport og forbedrer kendetegnende patologier og adfærd.

Målene for dette konsortium er at: 1) Fremme hjernepenetrerende HDAC6-hæmmere som et sygdomsmodificerende terapeutikum ved at evaluere motoriske neuroner afledt af individer, der lever med ALS/FTD og fra en musemodel af ALS/FTD; og 2) Validere HDAC6 positronemissionstomografi (PET) hos personer med ALS/FTD til brug i terapeutiske kliniske forsøg.

Målretning mod G3BP1 og stressgranula-responsen som en terapi for ALS og FTD

(Novation Pharmaceuticals, Inc., Université de Montréal/CRCHUM)

Genekspression kan reguleres på mRNA-niveau ved at påvirke mRNA-stabilitet eller gennem translation. Nylige resultater af Dr. Christine Vande Velde tyder på, at TDP-43 binder til G3BP1 transkript er afgørende for dets stabilitet, og at de patologiske ændringer i TDP-43 lokalisering, som observeret i ALS og FTD tilfælde, resulterer i en udtømning af G3BP1 mRNA og dermed udtømning af G3BP1 protein. G3BP1 er en kritisk samlingsfaktor for stressgranulat, intracellulære strukturer, der er nøglen til celleoverlevelse efter udsættelse for skadelige forhold. G3BP1 udtømning fører til kompromitteret stressgranulatdynamik og efterfølgende celledød.

Novation har udviklet assays med høj kapacitet til at identificere små molekyler, der kan påvirke mRNA-stabilitet og translaterbarhed gennem sekvenselementer, såsom den TDP-43-regulerede region identificeret i G3BP1. Dette forslag har således til formål at kombinere Dr. Vande Veldes nylige resultater med Novations lægemiddelopdagelsessystem for at identificere forbindelser, der kan modvirke underskud i stressgranulatdynamik, der kan være kernebidragsydere til ALS/FTD-patogenese.

Validering af identificerede forbindelser med de eksisterende funktionelle cellulære og C. elegans modeller, udviklet af Dr. Alex Parker, vil være uvurderlige til at demonstrere, om sådanne forbindelser kan genoprette G3BP1 niveauer, redde stressgranulatfunktion og bevare neuronal levedygtighed. Dette arbejde er tænkt som et springbræt til at flytte disse forbindelser frem til mere avancerede prækliniske modeller og eventuel klinisk oversættelse af en ny ALS/FTD-terapi baseret på denne hypotese.

Små molekyler, der interagerer med RNA (SMiRNA™) som en terapeutisk strategi for C9ALS/FTD

(Expansion Therapeutics, Scripps Research Institute)

Den mest almindelige genetiske form for ALS og FTD er forårsaget af en G4C2-gentagelsesudvidelse i C9orf72 gen. Målet med dette projekt er at designe små molekyle præcisions-ledede lægemidler, der er målrettet mod RNA transskriberet fra den gentagne ekspansion, eller r(G4C2)eksp, som forårsager toksicitet gennem en række forskellige mekanismer.

Disse forbindelser vil blive testet i forskellige prækliniske sygdomsmodeller for at forstå og optimere deres terapeutiske potentiale. Yderligere er disse små molekyler, der forbedrer C9ALS/FTD ved at inaktivere r(G4C2)eksp kunne levere blymedicin, der kan leveres til sygdomsramte væv, uden at det kræver direkte levering til centralnervesystemet. Disse undersøgelser kan således sænke byrden for mennesker, der lever med ALS/FTD, og for udbydere til at levere sådanne lægemidler.

Små molekyle screening for at identificere selektive inhibitorer af afvigende TDP-43 biokondensater i en sygdomsrelevant model

(Merck & Co., University of Pennsylvania, University of Pittsburgh)

Nye data giver bevis for, at tilbøjeligheden af TDP-43 til at gennemgå væske-væskefaseseparation (LLPS) spiller en stor rolle i patologisk TDP-43 aggregering, hvilket bidrager til patogenese i ALS og FTD.

Donnelly og Shorter laboratorierne har for nylig demonstreret, at RNA-deficient TDP-43 gennemgår afvigende LLPS. De udviklede to modelsystemer, herunder en cellulær model, der anvender en optogenetisk TDP-43-konstruktion, til at inducere TDP-43 cytoplasmatiske indeslutninger selektivt under spatiotemporal kontrol af lys.

De viste med succes, at behandling med oligonukleotider sammensat af TDP-43-målsekvenser forhindrer indeslutninger og redder neurotoksicitet i disse modelsystemer.

Dette samarbejdsprojekt vil udføre en fokuseret screening af små molekyler ved hjælp af en kombination af protein-baserede og cellulære-baserede assays. Identifikation af selektive inhibitorer af afvigende faseovergang af TDP-43 i cytoplasma kunne repræsentere en ny terapeutisk strategi for både ALS og FTD.

Antisense oligonukleotider for at genoprette ekspression af fuld længde Stathmin 2 i sporadisk ALS

(QurAlis, Harvard University, University of Massachusetts Medical School)

Dette samarbejde er designet til at give værktøjer, reagenser og mulige terapeutiske midler rettet mod genoprettelse af Stathmin 2-ekspression i lyset af TDP-43-fejllokalisering.

Det har længe været kendt, at ca. 95% af alle individer med ALS viser fejllokalisering af TAR DNA-bindende protein (TDP-43). Tidligere arbejde med modeller, der inducerer stærkt overdrevet ekspression af TDP-43, indikerer, at der kan være en gain-of-function toksicitet på grund af fejllokaliseringsbegivenheden. Det vil sige, at høje niveauer af TDP-43 i cytoplasmaet i en celle kan føre til celledød. For nylig blev det påvist, at fejllokalisering af TDP-43 også har en funktionstabstoksicitet.

Tab af TDP-43 fra kernen ophæver dens normale funktion, hvilket fører til forkert splejsning af flere proteiner. Den største ændring er i splejsningen og ekspressionen af Stathmin 2. Stathmin 2 er stærkt udtrykt i motoriske neuroner og er nødvendig for normal aksonal vedligeholdelse og sundhed. Tilstedeværelsen af ændret Stathmin-2 kan være en proxy for TDP-43-patologien, der forekommer hos omkring halvdelen af alle individer med FTD og flertallet af individer med ALS. Trunkeret Stathmin-2 kan potentielt fungere som en surrogat-biomarkør, der afspejler TDP-43-patologi og muligvis som et mål for effektiviteten af behandlinger rettet mod TDP-43.

Dette samarbejde er designet til at opnå tre mål: 1) at udvikle en humaniseret gnavermodel, der kan bruges til at hjælpe med at opdage lægemidler; 2) tilvejebringe værktøjsforbindelser og mulige lægemiddelkandidater; og 3) tilvejebringe et biomarkørassay, der kan bruges til at bestemme, at forbindelser fungerer som ønsket for personer med ALS/FTD.

Poly(GR) og poly(GA) som biomarkører og terapeutiske mål i C9ORF72-ALS/FTD

(Biogen, University of Massachusetts Medical School, University of Michigan Medical School)

C9ORF72-genmutationer, den mest almindelige genetiske årsag til ALS og FTD, resulterer i produktionen af fem forskellige dipeptid-gentagelsesproteiner (DPR). DPR'er ser ud til at spille en central rolle i ALS/FTD-patogenese, og dyremodeller, der udtrykker dem, udviser mange kendetegn ved menneskelig sygdom.

Undersøgelser har vist, at reduktion af niveauerne af disse proteiner i eksperimentelle systemer kan lindre sygdomsrelaterede fænotyper, hvilket tyder på, at interventioner rettet mod den selektive reduktion af DPR'er kan repræsentere lovende terapeutiske strategier. Men det mangler at blive afgjort, om DPR'er kan tjene som biomarkører til diagnose eller mål-engagement. For at løse disse kritiske spørgsmål vil dette konsortium arbejde sammen om at: (1) Måle udvalgte DPR'er i vævsprøver fra C9ORF72 mutationsbærere såvel som C9ORF72 patientafledte eksperimentelle cellulære modeller; og (2) Identificere potentielle terapeutiske ledninger, der effektivt reducerer niveauet og/eller beskytter mod DPR-toksicitet i dyre- og cellulære modeller af C9ALS/FTD.