Partners in FTD Care Header 2022

Kører det i familien?: The Genetics of FTD

De fleste tilfælde af FTD er sporadiske, hvilket betyder, at der ikke er nogen entydig, entydig genetisk årsag. Mange tilfælde siges dog at være familiære: Neurodegenerative sygdomme som ALS, Parkinsons og FTD går igen i hele stamtræet. En række faktorer kan bidrage til en families tilbøjelighed til at udvikle FTD, men den mest direkte årsag er en genetisk variant, som kan arves fra en forælder og overføres til ens børn.

I det følgende casestudie begynder Brian S. at vise FTD-symptomer i 50'erne. Efter at have gennemgået sin families helbredshistorie – som omfatter slægtninge med vagt definerede og udiagnosticerede neurologiske tilstande – udtrykker en genetisk rådgiver bekymring for, at Brians FTD kan være familiær og måske endda have en specifik genetisk årsag. Med den genetiske rådgivers hjælp skal Brians datter Sarah forberede sig på at lære resultaterne af sin fars genetiske test – og så, hvis en genvariant er til stede, beslutte, om hun selv skal testes.

Sagen om Brian S.

Brian S. var en kærlig far og advokat fra en sammentømret familie. Da han var 52, bemærkede hans eneste datter, Sarah, at han virkede mindre interesseret i hende, og at han ikke længere ringede tilbage til hende, når hun forlod voicemails. Hans kone, Rose, fornemmede, at han følte sig overvældet på arbejdet, hvilket var usædvanligt for ham. På sin kones opfordring så Brian sin familielæge, som havde mistanke om, at han kunne opleve jobrelateret stress og angst og opfordrede ham til at meditere og holde hyppigere ferier. Ni måneder senere, efter at Brian begyndte at klæde sig i uvasket tøj, overbeviste hans kone ham om at vende tilbage til lægen for yderligere undersøgelser. En hjerne-CT-scanning gav normale resultater, ligesom rutinemæssigt blodarbejde. Men da hans symptomer forværredes, blev Brian henvist til en specialneurologisk klinik for yderligere evaluering.

Under Brians indledende vurdering på specialklinikken gav en adfærdsneurolog en komplet neuromedicinsk vurdering og gennemgik hans CT-billeder. Selvom CT-scanningen blev rapporteret som "normal", bemærkede neurologen subtile tegn på atrofi i Brians frontallapper. Neurologen sagde, at han havde mistanke om, at Brians symptomer repræsenterede de tidlige stadier af frontotemporal degeneration (FTD) og sørgede for en MRI og detaljeret neuropsykologisk test. Han planlagde en opfølgende aftale om et par måneder for at gennemgå resultaterne.

På tidspunktet for opfølgningsaftalen havde Brian orlov fra sit job. Under hele udnævnelsen sagde Brian, at han ikke forstod, hvorfor han var der, og spurgte flere gange, om han måtte tage hjem. Neurologen forklarede, at hans MR afslørede atrofi af de frontale og temporale områder af hjernen, og at resultaterne af hans neuropsykologiske test også var i overensstemmelse med frontotemporal degeneration. Han sagde, at han var ret sikker på, at Brian havde adfærdsvariant FTD.

Sarah og Rose havde brugt det sidste år på at læse om FTD-symptomer, så denne nyhed overraskede dem ikke. På nogle måder var det en lettelse for dem at få en konkret forklaring på Brians symptomer og en bedre forståelse af, hvad de kunne forvente. Neurologen sagde, at han ville sørge for, at familien taler med klinikkens socialrådgiver for at få oplysninger om yderligere ressourcer og støtte.

Er det genetisk?
Sarah var mere og mere bekymret over, at hendes fars FTD kan have en genetisk årsag, og planlagde en session med en genetisk rådgiver. Den genetiske rådgiver registrerede Brians familiehistorie: hans forældre var i live og havde det godt i slutningen af 70'erne, hans to ældre søskende var ligeledes raske og i 50'erne, og der var ingen kendt familiehistorie med demens eller andre neurologiske lidelser.

Den genetiske rådgiver gav nogle betryggende oplysninger om FTDs genetiske natur. I de fleste FTD-tilfælde, bemærkede hun, er tilstanden sporadisk, hvilket betyder, at det ikke findes i familien. I mellemtiden har nogle mennesker med FTD en familiehistorie med demens, psykiatrisk sygdom eller bevægelsesforstyrrelser såsom ALS eller Parkinsons sygdom; disse tilfælde behandles familiært og afspejler en forhøjet, men uklar, risiko for arv. I en del af disse tilfælde er sygdommen genetisk, eller arvelig, forårsaget af varianter i enkelte gener. Disse tilfælde af genetiske FTD er mistænkt, når nogen rapporterer flere nære slægtninge over flere generationer med FTD eller andre neurodegenerative tilstande.

Efter sessionen brugte Sarah tid på at kontakte sin fars slægtninge for at lære mere om hans families helbredshistorie. Hun kontaktede den genetiske rådgiver for at dele sine resultater. Mens ingen andre i familien var kendt for at have FTD, lærte Sarah, at en af hendes fars onkler var død i 80'erne med "en eller anden form for neurologisk tilstand", der startede blot et par år før han døde og krævede, at han brugte en kørestol. Sarah lærte også, at hendes fars bedstemor udviste "mærkelig adfærd" og levede isoleret, før hun døde i 70'erne.

Sarah var for nylig bekymret over de mulige genetiske implikationer af hendes fars diagnose. Den genetiske rådgiver sagde, at Brians FTD stadig meget vel kunne være sporadisk; hun bemærkede hans fars gode helbred, hans onkels og bedstemors levetid og manglen på detaljer om deres forhold. Opdateringerne af familiens historie var imidlertid betydelige: genetikken ved FTD er meget kompleks, og flere FTD-forårsagede gener er blevet opdaget i løbet af de sidste to årtier. Varianter i disse FTD-fremkaldende gener kan give anledning til en bred vifte af symptomer og udløse forskellige debutaldre, selv i den samme familie. Dette "variable udtryk" af FTD-forårsagende genetiske varianter betyder, at FTD, parkinsonisme, ALS og/eller psykiatriske tilstande alle kan forekomme inden for en enkelt familie, hvor genetisk FTD er til stede. Desuden lever nogle mennesker, der bærer en FTD genetisk variant, op i 80'erne eller 90'erne uden nogensinde at udvikle en neurologisk tilstand. Denne "reducerede penetrans" af nogle FTD-genvarianter betyder, at i nogle familier kan FTD se ud til at komme ud af ingenting eller springe en generation over.

Med denne tilføjede information udtrykte Sarah en stærk interesse for genetisk testning. Rådgiveren forklarede, at flere kliniske genetiklaboratorier tilbyder testning for kendte FTD-genvarianter. Testprocessen ville begynde med at analysere en DNA-prøve fra Brian. Et positivt genetisk testresultat ville bekræfte, at han har genetisk FTD – og ville også bekræfte, at Sarah og hver af Brians søskende har en 50% chance for at udvikle FTD i fremtiden. Prædiktiv genetisk testning kunne afgøre, om disse slægtninge bar den samme genvariant som den, der blev identificeret hos Brian.

Sarah, som var klar til at stifte familie, ville vide, om hun skulle udvikle FTD eller en anden neurologisk sygdom, så hun kunne planlægge i overensstemmelse hermed. Hun bekymrede sig dog om at udsætte sin far for stresset med flere tests og sagde, at hun hellere ville tage den genetiske test selv.

Rådgiveren forklarede, at Sarahs test ville være mere informativ, hvis de først var i stand til at bekræfte, at Brians FTD var forårsaget af en påviselig FTD-genvariant. Hvis Sarah først blev testet og fik et negativt resultat (ingen variant fundet), kunne det betyde, at hendes far havde en FTD-forårsagende genvariant og ikke gav den videre til Sarah. Men det kan også betyde, at hendes fars FTD er sporadisk, eller forårsaget af en variant i et gen, som endnu ikke er blevet opdaget. Sarahs egen sandsynlighed for at udvikle FTD ville forblive svær at vurdere.

Familien forstod og besluttede at fortsætte med Brians genetiske test. Brian var ikke længere i stand til at træffe beslutninger om sin lægebehandling; som hans medicinske repræsentant godkendte Rose sin mands genetiske test og underskrev de nødvendige samtykkeerklæringer på hans vegne. Ved hjælp af et spytopsamlingssæt hjalp hun med at administrere testen. Familien gik med til at betale privat for test, da omkostningerne var meget lavere, end de havde forventet.

Cirka otte uger senere inviterede den genetiske rådgiver Rose og Sarah til at gennemgå Brians resultater. (Brian var lige flyttet ind på et plejecenter og var ikke længere i stand til at rejse.) Brians genetiske test bekræftede, at han bar en sygdomsfremkaldende eller "patogen" variant i C9orf72 gen. Varianter i dette gen er kendt for at forårsage symptomer på FTD, ALS og psykiatrisk sygdom, og de er også kendt for at have nedsat penetrans. Rådgiveren fortalte forsigtigt Rose og Sarah, at dette fund bekræftede den arvelige karakter af Brians tilstand, og at hver af Brians førstegradsslægtninge havde en 50% chance for at bære den samme variant. Alle disse pårørende ville nu have mulighed for at forudsige C9orf72 gentest for sig selv.

Næste skridt
Rose og Sarah var forståeligt nok kede af at høre, at Brians tilstand var genetisk, og at Sarah og andre slægtninge kunne udvikle FTD og/eller ALS i fremtiden. Den genetiske rådgiver forklarede, at Brians FTD højst sandsynligt var arvet fra hans far, og at de neurologiske symptomer, som hans ældre faderlige slægtninge viste, højst sandsynligt skyldtes en C9orf72 genmutation.

Rose erkendte, at det var svært at behandle disse oplysninger. Hun havde netop erfaret, at Brians storebror var ved at gennemgå en test for symptomer, der kunne være forårsaget af ALS. Hun havde ikke indset, at der var en forbindelse mellem FTD og ALS, før Brian startede den genetiske testproces. Hun havde heller ikke forstået, at FTD kan udvikle sig så sent i livet; det meste af det, hun havde læst om FTD, tydede på, at de begyndte før 60 års alderen. Dette betød, at Brians far, selvom han var tæt på 80, stadig kunne udvikle FTD, før han døde.

Sarah sagde, at hun ville fortsætte med prædiktiv genetisk testning for at finde ud af sin egen C9orf72 status. Den genetiske rådgiver forklarede, at en sådan test først ville blive udført efter en ekstra session for at gennemgå implikationerne af et positivt og negativt testresultat, motivation for testning, psykologisk parathed og støttesystemer.

Sarah vendte tilbage til klinikken sammen med sin mand til præ-test genetisk rådgivning. Rådgiveren
forklarede, at et positivt testresultat ville indikere, at Sarah højst sandsynligt vil udvikle FTD og/eller ALS i sin levetid, men at hendes specifikke debutalder, sygdomsprogression og symptomer forbliver ukendte. Den genetiske rådgiver bemærkede også, at der stadig ikke er nogen måde at forhindre udbrud af FTD eller ALS i en C9orf72 genvariant bærer, men at humane kliniske forsøg af C9orf72-specifikke behandlinger er nu i gang.

At teste eller ikke at teste?
Selvom en del af Sarah ville vide, om hun bar en C9orf72 genvariant, var hun samtidig nervøs for muligheden for et positivt testresultat. Det var vigtigt at kende sin genetiske status, før hun stiftede familie - hun ville ikke give sygdommen videre til sine fremtidige børn. Men samtidig tyngede oplevelsen af at passe sin far tungt på hende; hun var ikke helt sikker på, at hun kunne klare et positivt testresultat i betragtning af hendes livs aktuelle stressfaktorer. Et positivt testresultat ville sandsynligvis være skadeligt for hendes nuværende mentale sundhed og velvære.

I betragtning af hendes ønske om at undgå potentiel overførsel af en C9orf72 genvariant til sine børn, spurgte Sarah den genetiske rådgiver om assisterede reproduktionsteknologier, såsom in vitro fertilisering (IVF) med donoræg eller IVF med præ-implantations genetisk diagnose. Disse kunne gøres uden at Sarah lærte sig selv C9orf72 status, bemærkede rådgiveren.

I sidste ende besluttede Sarah sig for ikke at fortsætte med prædiktiv genetisk test for øjeblikket. Hun og hendes mand ville opsøge yderligere information om assisterede reproduktionsteknologier fra den lokale fertilitetsklinik. Den genetiske rådgiver opfordrede dem til at kontakte dem, hvis Sarah ønsker at fortsætte med prædiktiv test i fremtiden, for periodiske opdateringer vedr. C9orf72-specifik terapi, eller hvis de havde yderligere spørgsmål eller bekymringer.

Genetiks rolle i FTD: et overblik

Frontotemporal degeneration (FTD) er en gruppe af lidelser forårsaget af degeneration af hjernens frontale og/eller tindingelapper, hvilket medfører progressive ændringer i adfærd, personlighed, sprog og/eller bevægelse. FTD-lidelserne opstår, når specifikke proteiner akkumuleres og klumper sig sammen i en persons neuroner. Tre sådanne proteiner er blevet identificeret: tau, TDP-43 og FUS. Ophobningen af et hvilket som helst af disse proteiner i neuronerne interfererer med hjernecellernes funktion og levetid, hvilket i sidste ende fører til symptomerne på FTD.

Hvad forårsager FTD?
For de fleste mennesker med FTD sker akkumuleringen af tau-, TDP-43- eller FUS-protein i deres neuroner af ukendte årsager. Disse personer har ingen familiehistorie med FTD; deres tilstand opstår som en tilfældig chance, eller sporadisk, begivenhed.

Sporadiske tilfælde af FTD har en multifaktoriel ætiologi (hvilket betyder, at de er forårsaget af en kombination af flere forskellige faktorer). Disse faktorer er endnu ikke klart etableret, men omfatter sandsynligvis aldring, livsstil/miljø og modtagelighedsgener, der gør os mere (eller mindre) sårbare over for at udvikle sporadisk FTD i vores levetid. Ingen af disse faktorer vil forårsage FTD alene, men deres komplekse interaktioner resulterer på en eller anden måde i den unormale ophobning af tau-, TDP-43- eller FUS-protein i hjernecellerne. Præcis hvordan eller hvorfor dette sker, bliver fortsat undersøgt.

Op til 40% af mennesker med FTD vil rapportere en familiehistorie med FTD eller andre neurologiske tilstande såsom amyotrofisk lateral sklerose (ALS) eller Parkinsons sygdom. Disse tilfælde af FTD er beskrevet som familiært.

I nogle familier er disse klynger af FTD eller andre neurologiske lidelser mistænkt for at have en multifaktoriel ætiologi, og de ses hos flere slægtninge på grund af betydelig deling af underliggende genetiske modtagelighed og/eller livsstilsfaktorer. I disse familier overføres FTD ikke direkte fra den ene generation til den næste, men de nære slægtninge til berørte individer kan have en øget chance for at udvikle FTD sammenlignet med den generelle befolkning.

I andre familier repræsenterer det at have flere tilfælde af FTD eller andre neurologiske lidelser en ren genetiske eller arvelige, form for familiær FTD. I disse familier har personer med FTD unormal TDP-43-, tau- eller FUS-proteinakkumulering i deres hjerneceller på grund af en variant i et enkelt forårsagende gen, som direkte kan overføres fra en generation til den næste. Alle kendte rent genetiske former for familiær FTD er autosomalt dominerende, hvilket betyder, at hvis et individ har en FTD-forårsagende genvariant, vil hver af deres børn have en 50% chance for at arve den.

Selvom de fleste individer med rent genetiske former for FTD vil have en familiehistorie med FTD og/eller anden neurologisk lidelse, fortæller familiehistorien ikke altid hele historien. De genvarianter, der forårsager rent genetiske former for FTD, har variabelt udtryk; den samme variant kan forårsage en lang række symptomer og debutaldre, selv i samme familie. Desuden har nogle af disse FTD-genvarianter reduceret penetrans, hvilket betyder, at et individ kan bære varianten, men leve hele livet uden at udvikle FTD eller en relateret tilstand. Forskere har fundet en lille procentdel af familiære FTD-genvarianter hos personer med tilsyneladende sporadisk FTD (dvs. ingen familiehistorie med FTD eller anden neurologisk sygdom).

Mere end et dusin forårsagende familiære FTD-gener er blevet identificeret. Varianter i tre af disse gener (C9orf72, GRN, og KORT) forklare størstedelen af rent genetiske FTD-tilfælde. Varianter i de andre gener (inklusive VCP, CHMP2B, TARDBP, FUS, SQSTM1, CHCHD10, TBK1, OPTN, CCNF, og TIA1) er sjældnere, hvor nogle er identificeret i kun en håndfuld familier rundt om i verden. Forskere forventer, at yderligere kausative familiære FTD-gener vil blive identificeret i fremtiden.

Almindelige familiære FTD-gener inkluderer:

  • C9orf72 – FTD-forårsager C9orf72 varianter består af en del af den genetiske kode, der bliver gentaget igen og igen, hvilket skaber en udvidet version af C9orf72 gen. Denne ekspansion forstyrrer genets normale funktion, hvilket fører til en kaskade af begivenheder, der resulterer i unormal akkumulering af TDP-43-protein i hjernecellerne sammen med et andet protein kaldet GA-dipeptid. Aktuel forskning tyder på, at kombinationen af TDP-43 og GA dipeptidprotein kun findes hos personer med C9orf72 udvidelser. C9orf72 udvidelser er kendt for at forårsage både FTD og ALS. Nogle C9orf72 ekspansionsbærere kan også præsentere med psykiatrisk sygdom såsom skizofreni eller bipolar lidelse.
  • GRN (Progranulin) - Det GRN genet giver instruktioner til fremstilling af progranulin, et protein, der er involveret i celleoverlevelse og regulering af inflammation. FTD-forårsagende varianter i GRN føre til nedsatte progranulinniveauer. Af årsager, der forbliver uklare, resulterer nedsatte niveauer af progranulin i den unormale akkumulering af TDP-43-protein i hjerneceller. Personer med GRN varianter udvikler oftest FTD-symptomer, men nogle individer har parkinsonisme.
  • KORT (Mikrotubuli-associeret protein tau) - Det KORT genet giver instruktioner til fremstilling af tau-proteinet, som spiller en rolle i samlingen og stabiliseringen af neuroner. Varianter i KORT resultere i en unormal form for tau, som kan ophobes i hjernecellerne. Personer med KORT varianter udvikler oftest FTD-symptomer, men nogle individer har parkinsonisme.

Genetisk test for FTD
Genetisk testning for familiær FTD er tilgængelig på flere kliniske genetiklaboratorier i USA og Europa. Testen skal bestilles af en læge og involverer analyse af de kendte forårsagende familiære FTD-gener ved hjælp af en DNA-prøve fra blod-, spyt- eller kindceller.

Gentestning begynder ideelt set med et familiemedlem, der har en FTD-diagnose. Et positivt resultat - hvilket betyder, at en genvariant er identificeret - ville bekræfte, at de har en rent genetisk form for FTD, og at hver af deres børn og søskende har en 50% chance for at bære den samme variant. Disse førstegradsslægtninge ville så være i stand til at gennemgå prædiktiv genetisk testning.

Et negativt resultat kan give en vis sikkerhed for, at en persons FTD er multifaktoriel. Det vil dog ikke udelukke muligheden for, at de har en rent genetisk form for familiær FTD forårsaget af en variant i et gen, som endnu ikke er blevet opdaget. I dette scenarie er prædiktiv genetisk testning ikke tilgængelig for familiemedlemmer.

Det kan være svært at beslutte sig for at have genetisk testning. Hver familie, der træffer denne beslutning, vil have unikke motivationer, perspektiver og værdier. Testning bør kun gennemføres efter nøje overvejelse af alle testbegrænsninger og -implikationer, herunder medicinske, sociale, psykologiske og forsikringsmæssige konsekvenser. Pre-test genetisk rådgivning anbefales for at sikre, at enkeltpersoner og familier, der overvejer genetisk testning, informeres og støttes under beslutningsprocessen og derefter.

At yde støtte til dem, der overvejer genetisk testning: Vejledning til sundhedspersonale

For mange mennesker, der står over for potentiel FTD forårsaget af en genetisk variant, enten for dem selv eller et familiemedlem, kan det være kompliceret og udfordrende at beslutte sig for at gennemgå genetisk testning. Beslutningen om at kende (eller ikke kende) ens genetiske FTD-status kan føles overvældende og kommer uvægerligt på et allerede sårbart tidspunkt i ens liv. Familier bør opmuntres og bemyndiges til at drage fordel af genetisk rådgivning og mentale sundhedstjenester, der er tilgængelige i løbet af denne tid, for at hjælpe med at behandle de komplekse følelser, der er involveret, før, under og efter de træffer deres beslutning. Uanset hvordan de går videre, bør familier ikke skulle kæmpe privat med deres beslutning – de skal have let adgang til genetisk rådgivning, psykologisk rådgivning og andre mestringsværktøjer efter behov.

Det anbefales kraftigt, at enkeltpersoner og familier, der overvejer at teste, først møder en genetisk rådgiver. Men hvis de angiver, at de ønsker at give afkald på dette trin, kan du overveje at henvise dem til en mental sundhedsspecialist, der arbejder med familier, der lever med demens. At tale med en specialist om, hvorfor de tøver med at se en genetisk rådgiver, kan reducere ens angst omkring dette første møde. Sørg også for, at familier forstår, at det at have et første møde med en genetisk rådgiver for at diskutere deres bekymringer og spørgsmål ikke forpligter dem til at gå videre med en genetisk test.

For nogle er det mindre foruroligende at kende resultaterne af en genetisk test (selvom den er positiv for en genetisk variant) end at leve i uvished. Forskning viser, at størstedelen af de testede udviser effektive mestringsevner og fravær af negative psykologiske reaktioner efter flere måneder og fandt testen gavnlig (Steinbart et al., 2001). Der er behov for flere undersøgelser om dette emne og de langsigtede virkninger af test for unge demens.

Ud over at hjælpe med at informere beslutningen omkring genetisk testning, kan genetiske rådgivere også hjælpe familier med at lære om mestrings- og tilpasningsevner. Dette kan omfatte begrebet "posttraumatisk vækst", defineret som en positiv forandring eller ændringer, der er et resultat af ens kamp for at håndtere et traume og dets konsekvenser. En type terapi, der understøtter disse rådgivningsmål, er kognitiv adfærdsterapi (CBT), som er baseret på forholdet mellem vores tanker, adfærd og følelser. Den fokuserer ikke kun på, hvad en person ved om deres genetiske tilstand eller risiko, men også på de ting, de tænker og tror, elementer, der informerer deres følelsesmæssige reaktion. CBT-teknikker kan hjælpe med at håndtere genetiske testresultater samt identificere de "forvrængede tanker" og "irrationelle overbevisninger", der ofte er kilden til følelsesmæssig nød (Biesecker et al., 2017). Overvej at henvise en person eller familie til en CBT-specialist eller en anden terapeut med erfaring i demens for at behandle psykiske lidelser.

Løbende support er afgørende. Den genetiske testproces kan forårsage angst, depression, frygt og skyldfølelse; en positiv test kan have betydelig indflydelse på ens livsstil, forsikringspriser og valg om familieplanlægning. Det er derfor vigtigt for familier at vide, at de ikke er alene om at klare de mulige udfald – der er dygtige fagfolk, der står til rådighed for at yde hjælp. Gennem information, viden og psykologisk støtte kan genetiske rådgivere og udbydere af psykiatrisk sundhedsvæsen ruste familier til at møde de kommende beslutninger – og, uanset en families beslutning, tjene som en vigtig ressource til at hjælpe dem med at klare sig.

Kilder:

Biesecker B, Austin J, Caleshu C. Teorier for psykoterapeutisk genetisk rådgivning: Fuzzy Trace Theory og kognitiv adfærdsteori. J Genet rådgiver. 2017; 26(2):322-330. doi:10.1007/s10897-016-0023-1.

Lerman C, Croyle RT, Tercyak KP, et al. Genetisk testning: Psykologiske aspekter og implikationer. J Consult Clin Psychol 2002; 70:784-97.

Sexton, A, West K, Gill G, Wiseman A, Taylor J, Purvis R, Fahey M, Storey E, Walsh M, James P. Selvmord ved frontotemporal demens og Huntingtons sygdom: Analyse af familierapporterede stamtavledata og konsekvenser for genetiske Sundhedspleje for asymptomatiske pårørende. Psykisk sundhed. nov. 2020; 24:1-7. doi: 10.1080/08870446.2020.1849700. Epub forud for tryk. PMID: 33232178.

Steinbart EJ, Smith CO, Poorkaj P, Bird TD. Indvirkning af DNA-test for tidligt opstået familiær Alzheimers sygdom og frontotemporal demens. Arch Neurol. 2001 Nov; 58(11):1828-31.

Tibben A, Stevens M, de Wert GM, Niermeijer MF, van Duijn CM, van Swieten JC. Forberedelse til præsymptomatisk DNA-testning for tidligt opstået Alzheimers sygdom/hjerneblødning og arvelig pluksygdom. J Med Genet. 1997 Jan; 34(1):63-72.

Fra en omsorgspersons perspektiv: Beslutning om at lære ens genetiske status

af A. Parker

FTD kører i min fars side af familien. Min farmor havde det næsten helt sikkert, selvom hun aldrig blev officielt diagnosticeret. Men tre af min fars fire søskende havde FTD, og det samme havde min far, som viste symptomer fra 40'erne, før han døde i 2009 i en alder af 60.

Inden min far døde, fik jeg et telefonopkald fra en slags offentlig sundhedsarbejder, muligvis en genetisk rådgiver. (Jeg var en travl undergraduat og husker det ikke præcist.) Hun fortalte mig, at min fars FTD var forårsaget af en genetisk variant – en som jeg måske har arvet. Hun anbefalede, at jeg undersøgte genetisk testning for med sikkerhed at afgøre, om jeg delte varianten, og forklarede, at der var en 50/50 chance for, at min hjerne var genetisk fastgjort til at forværres for tidligt.

Denne nyhed overvældede mig fuldstændig, og jeg klarede det ved at prøve ikke at tænke på det. I stedet brugte jeg den tid på det, som mange mennesker i den alder gør – at starte min karriere, socialisere med venner, dating. Jeg var stadig lidt naiv med hensyn til, hvad FTD indebar, og hvor slemt det i sidste ende ville blive for min far.

Til sidst blev angsten for ikke at vide dog for meget. Mine coin-flip chancer for at få FTD påvirkede bogstaveligt talt alle dele af mit liv, fra min karriere til mine forhold til tanken om en dag at få børn. Så da jeg var 24, tog min bror og jeg til University of California, San Francisco, for at gennemgå test. Personalet der var yderst støttende. Deres interesse for mig og min familie var ægte og oprigtig, hvilket fik mig til at føle mig speciel og vigtig. De fik mig til at kontakte en genetisk rådgiver, som elskværdigt besvarede alle mine spørgsmål. I løbet af flere dage tog jeg adskillige tests (hukommelsesquizzer, ordproblemer, reflekstest) og underkastede mig blodprøver og MR-undersøgelser. Rådgiveren stillede min bror og mig en lang række spørgsmål om vores families sygehistorie. UCSF-personalet sagde, at mine resultater ikke ville være umiddelbart tilgængelige, og at de ikke ville dele dem med mig, før jeg bad om dem og gennemgik rådgivning.

Kort efter jeg kom hjem, gik min fars FTD fra slemt til værre. At se ham i slutningen af sit liv førte til intens angst og depression, da jeg på egen hånd så, hvor alvorligt invaliderende FTD i det sene stadie er. Jeg fandt det umuligt at sørge ordentligt, da min far døde, vel vidende at hans skæbne en dag kunne blive min.

På dette tidspunkt begyndte jeg at blive paranoid og troede, at enhver lille abnormitet i min adfærd bekræftede min begyndende FTD. Blev min håndskrift blevet værre? Kan det være et tegn på, at FTD sniger sig ind? (Min fars håndskrift ændrede sig drastisk i hans sidste år.) Jeg holdt op med at grine af vittigheder, som alle andre fandt sjove – var den del af min hjerne, der var ansvarlig for, at min humor allerede døde?

Jeg havde holdt kontakten med den genetiske rådgiver og nåede ud til hende, da jeg endelig følte mig klar til at lære mine testresultater. Min bedste ven fulgte mig til rådgiverens kontor. Den genetiske rådgiver spurgte mig en sidste gang, om jeg var sikker på, at jeg ville lære resultaterne. Jeg sagde ja til hende, og hun åbnede en konvolut og læste fra et stykke papir: Mine resultater var negative.

FTD forbliver i høj grad en del af min families liv. Nogle af mine kusiner på min fars side har spurgt mig om min oplevelse med at blive testet, og om de selv skal testes. Jeg fortæller dem, at kun de kan træffe den beslutning. For mig føltes det nødvendigt at kende min genetiske status. Men jeg vil aldrig glemme, hvad min genetiske rådgiver engang fortalte mig: For nogle mennesker er det ikke at kende deres status en måde at holde fast i håbet. Selv et lille håb kan være meget kraftfuldt; at tage det væk kan have ødelæggende psykiske konsekvenser.

Så igen fortalte en, der har en bekræftet genetisk mutation, mig, at han er glad for at kende sin positive status. Viden er trods alt magt. Uanset hvad, er beslutningen om at lære ens genetiske status ikke en, der kan tages let.

Hvad du skal vide, før du bestiller genetisk testning

Frontotemporal degeneration er en progressiv, terminal neurologisk sygdom uden FDA-godkendte behandlinger. På grund af tilstandens alvor og de potentielle implikationer for udvidede familiemedlemmer, skal der tages særlig omsorg og tages hensyn til de følelsesmæssige, privatlivsmæssige og juridiske/økonomiske behov hos den person, der modtager genetisk test. Asymptomatiske familiemedlemmer til personer, der er diagnosticeret med FTD, føler sig ofte bekymrede, når de diskuterer både deres risiko for at udvikle FTD og ideen om at gennemgå prædiktiv genetisk testning (Wong et al., 2021). Genetiske rådgivere kan hjælpe folk til bedre at forstå målene for genetisk testning, gennemgå deres familiehistorie og give en risikovurdering. AFTD anbefaler, at de, der overvejer genetisk testning, først henvises til en genetisk rådgiver.

Vores forståelse af FTDs årsager er vokset meget i løbet af de sidste 20 år. Tredive til halvtreds procent af tilfældene har en familiehistorie med demens, en alvorlig psykiatrisk tilstand eller progressive bevægelsesudfordringer. En undergruppe af disse familiære tilfælde er genetisk eller arvelig i naturen (Goldman & van Deerlin, 2018). FTD er genetisk heterogen, hvor mindst 13 gener er forbundet med autosomale dominante tilfælde. Det meste af arveligheden findes i tre gener: KORT, GRN, og C9orf72. På grund af chancen for, at FTD kan arves, ønsker mange mennesker, der har et familiemedlem diagnosticeret med FTD, at lære mere om den genetiske risiko ved selv at få FTD.

Klinikere kan anbefale genetisk testning i nærværelse af en stærk familiehistorie eller kliniske præsentationer, som i tilfældet med FTD-ALS. Fordi familiehistorien muligvis ikke er fuldstændig eller afgørende, bør alle personer, der er diagnosticeret med FTD, tilbydes genetisk rådgivning for at hjælpe med at få svar og afhjælpe eventuelle bekymringer, de eller deres familie måtte have (Goldman & van Deerlin, 2018). For mange mennesker kan det at lære deres genetiske risiko lindre angst som følge af det ukendte.

Manglen på sygdomsmodificerende behandlinger ved FTD kan føre til øget stress omkring testning (Roggenbuck, Quick & Kolb, 2017). Men da potentielt sygdomsmodificerende behandlinger i FTD går ind i kliniske forsøg, kan personer med kendte genetiske varianter deltage og fremme videnskaben om FTD.

De, der overvejer genetisk testning, står over for mange komplekse overvejelser; deres empowerment og følelsesmæssige velvære bør være af højeste prioritet. Individer beslutter sig for at gennemgå genetisk testning af forskellige årsager; en persons genetiske status kan informere deres økonomiske fremtid, beslutningen om at stifte en familie og langsigtet plejeplanlægning. Uanset hvad er beslutningen om at gennemgå genetisk testning en personlig beslutning, og den nødvendige støtte bør tilbydes.

Kilder:
Goldman, JS, & Van Deerlin, VM (2018). Alzheimers sygdom og frontotemporal demens: Den nuværende tilstand af genetik og genetisk testning siden fremkomsten af næste generations sekvensering. Molekylær diagnose og terapi, 2018; 22(5), 505-513. https://doi.org/10.1007/s40291-018-0347-7.

Roggenbuck, J, Quick, A, & Kolb, SJ. Genetisk testning og genetisk rådgivning for amyotrofisk lateral sklerose: en opdatering til klinikere. Genetik i medicin, 2017; 19(3), 267-274.

Wong, B, et al. Videnvurdering og psykologisk effekt af genetisk rådgivning hos mennesker i risiko for familiær FTD. Alzheimers og demens, 2021; 13(1): e12225.