En undersøgelse af forskere fra MIT og Mayo Clinic offentliggjort i Celle tidsskrift finder, at FTD og ALS har slående ens cellulære og molekylære egenskaber på trods af deres kliniske forskelle.

Opdagelsen i 2011, at C9orf72 genmutation kan forårsage FTD og/eller ALS ændrede den langvarige tro på, at de to lidelser ikke var relaterede. Det er nu kendt, at flere andre gener kan forårsage begge sygdomme, og at FTD og ALS nogle gange kan opstå samtidig. Som forfatterne bemærker, udvikler 40-50% af mennesker diagnosticeret med den ene lidelse til sidst symptomer på den anden, med op til 15%, der modtager en dobbeltdiagnose.

I undersøgelsen teoretiserede forfatterne, at ALS og FTD også delte genetiske signaturer. Selvom hver sygdom retter sig mod unikke cellulære undertyper i forskellige hjerneregioner, tyder nyere forskning på, at de berørte neuroner af begge sygdomme deler molekylære markører. For at teste deres teori udførte forfatterne en specifik form for RNA-sekventering for at generere data om den molekylære struktur af berørte neuroner.

Enestående gen-niveau lighed

Undersøgelsen blev udført på donerede hjerneprøver fra 73 personer. Prøvekohorten inkluderede dem, der var blevet diagnosticeret med FTD, ALS eller ikke viste tegn på sygdom. Prøverne repræsenterede både personer, hvis diagnose var sporadisk, hvilket betyder, at deres FTD ikke havde nogen kendt genetisk årsag eller en kendt familiær forbindelse til neurodegenerativ sygdom, og dem, der var blevet påvirket af C9orf72-genmutationen.

Ifølge forfatterne omfattede deres kohorte:

• 17 fra donorer med sporadisk ALS.
• 16 fra donorer med C9orf72 ALS.
• 13 fra donorer med sporadisk FTD.
• 11 fra donorer med C9orf72 FTD.
• 16 fra donorer uden en diagnose.

Forfatterne fandt en "exceptionel gen-niveau lighed" på tværs af neuroner påvirket af begge sygdomme. Ved at undersøge genekspressionen af neuroner, den proces, hvorigennem celler konverterer genetisk information til funktionelle produkter som proteiner, opdagede forskerne, at de berørte neuroner udtrykker bemærkelsesværdigt lignende gener. Det blev også bemærket, at prøver fra arvelige og sporadiske tilfælde af FTD og ALS viste lignende genetiske ekspressionsændringer, i modsætning til tidligere overbevisninger om, at de havde forskellige årsager.

"Disse ligheder var ret slående, hvilket tyder på, at terapeutiske midler mod ALS også kan gælde for [FTD] og omvendt," fortalte MIT-forsker Myriam Heiman, PhD, den ledende korresponderende forfatter af undersøgelsen. Neurovidenskabsnyheder. "Vores undersøgelse kan hjælpe med at guide terapeutiske programmer, der sandsynligvis ville være effektive for begge sygdomme."

Sårbare celler deler udtryksmønstre

Når de så forbi genetisk udtryk, undersøgte forfatterne de mere dybt berørte neuroner. Von Economo neuroner (VEN'er) er de mest sårbare celler i FTD, mens øvre motoriske neuroner (UMN'er) er de mest sårbare celler i ALS. På trods af at de var forskellige steder i hjernen, havde den genetiske ekspression af de to typer neuroner meget ens genekspressionsmønstre.

"UMN'er og spindelneuroner ligner intet og lever i meget forskellige områder af hjernen," sagde MIT kandidatstuderende Sebastian Pineda, hovedforfatter af undersøgelsen. "Det var bemærkelsesværdigt at se, at de næsten ikke kan skelnes på molekylært niveau og reagerer meget ens på sygdom."

Forskerne bemærkede en sammenhæng mellem mange udtrykte gener og primære cilia, strukturer på overfladen af celler, der fornemmer kemiske ændringer. Forfatterne identificerede næsten 50 cilia-associerede gener, der deles mellem de to sygdomme. Det blev yderligere opdaget, at sårbare celler udtrykte gener forbundet med FTD og ALS, hvilket antyder et muligt grundlag for den genetiske sammenhæng mellem sygdommene.

Forskerne fandt også tegn på cerebrovaskulær dysfunktion komplicerede blod-hjerne-barrieren (BBB), et filtreringssystem, der beskytter hjernen mod skadelige molekyler. Proteiner, der er nødvendige for at opretholde hjernevaskulatur, viste sig at være forlagt eller reduceret i ALS. I FTD bemærkede forfatterne en reduktion i proteinet HLA-E, som spiller en rolle i reguleringen af immunsystemet og menes at hjælpe med at beskytte BBB mod nedbrydning af immunresponser.

Prøverne, der blev brugt i undersøgelsen, blev leveret efter donorerne var bestået, hvilket betyder, at de analyserede hjerneceller var de resterende overlevende. Efterhånden som forskningen skrider frem, kan det blive muligt for videnskabsmænd at undersøge de genetiske og molekylære signaturer af celler i mennesker før starten af FTD. Fremtidige undersøgelser kan afgøre, om der er unikke signaturer i cellerne, der degenererer i FTD og ALS, som kan opdages tidligt.

Forskere studerer i stigende grad sammenhængen mellem ALS og FTD for at finde nye måder at diagnosticere og behandle begge lidelser på. Forskere ved University of Sheffield i Storbritannien opdagede i en undersøgelse offentliggjort i begyndelsen af 2024 om, hvordan man forhindre produktionen af giftige proteiner forbundet med FTD og ALS.

Er du interesseret i at deltage i forskningsstudier, der fremmer vores forståelse af FTD? De FTD Disorders Registry gør det nemt for familier at holde sig ajour med de seneste muligheder for at deltage i forskning og samtidig give mulighed for at dele levede erfaringer direkte med forskere.